GnRHa联合rhGH与阿那曲唑治疗改善CAH合并CPP患儿成年身高的临床研究

为解决先天性肾上腺皮质增生症(CAH)合并中枢性性早熟(CPP)患儿成年身高受损问题，天津医科大学总医院团队开展了一项联合治疗方案研究。通过GnRHa（促性腺激素释放激素类似物）、rhGH（重组人生长激素）与阿那曲唑（芳香化酶抑制剂）的三联疗法，显著改善患儿预测成年身高(PAH)，最终身高接近靶身高（P=0.478）。该研究为临床优化CAH合并CPP的综合干预提供了新证据。

　　

论文解读

先天性肾上腺皮质增生症(CAH)是儿科内分泌领域常见的遗传代谢病，其中21-羟化酶缺乏(21-OHD)占90%以上。这类患儿长期暴露于高雄激素环境，不仅导致骨龄加速进展，还可能诱发中枢性性早熟(CPP)，双重打击下成年身高常较靶身高低约10厘米。尽管传统激素替代治疗能控制基础病情，但对身高改善有限，尤其对已合并CPP的患儿更是临床难题。

天津医科大学总医院团队在《BMC Pediatrics》发表的研究，创新性地采用GnRHa+rhGH+阿那曲唑三联疗法，首次系统评估了该方案对CAH合并CPP患儿成年身高的改善效果。研究通过回顾性分析16例经典型CAH患儿数据，重点对其中7例CPP患儿进行自身前后对照研究，结合基因检测与生物信息学分析，证实该联合方案能使患儿最终身高达到-0.28标准差（SD），显著优于治疗前预测值（P<0.001）。

关键技术方法
研究采用多学科交叉策略：通过MLPA（多重连接依赖探针扩增）和二代测序检测CYP21A2基因突变；使用Greulich-Pyle图谱评估骨龄，Bayley-Pinneau法计算预测成年身高；对7例CPP患儿实施分阶段联合治疗（GnRHa起始年龄5.8岁，rhGH 7.1岁，阿那曲唑8.7岁），动态监测激素水平与生长参数。

研究结果

1. 基线特征：16例CAH患儿均携带CYP21A2突变，包括新发现的c.79A>G(p.Ser27Gly)错义突变，生物信息学预测该突变可能改变蛋白亲水性影响功能。
2. CPP患儿治疗应答：三联治疗显著延缓骨龄进展，治疗期间骨龄年增幅从6.3年降至4.3年（P<0.05）。GnRHa单用阶段身高增速仅5.3cm/年，联合rhGH后提升至6.3cm/年，最终PAH从-3.01SD改善至-0.28SD。
3. 安全性：治疗期间未出现肝功能异常、血脂代谢紊乱等不良反应，雌激素(E₂)水平受控（P<0.01）。

结论与意义
该研究首次证实，对于骨龄显著超前的CAH合并CPP患儿，GnRHa+rhGH+阿那曲唑的序贯治疗可突破传统治疗瓶颈：

1. 机制协同：GnRHa抑制性早熟、rhGH促进线性生长、阿那曲唑阻断雌激素介导的骨骺闭合，形成多靶点干预；
2. 临床价值：使晚期治疗患儿（诊断年龄5.6岁）仍能实现身高追赶，最终与靶身高无统计学差异（P=0.478）；
3. 遗传发现：新突变c.79A>G的鉴定扩充了CYP21A2基因谱，为精准诊断提供依据。

这项研究为CAH患儿的个体化身高管理提供了高级别循证依据，尤其对发展中国家延迟诊断的患儿具有重要临床指导价值。未来需扩大样本量验证长期安全性，并探索最佳治疗时机窗。