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这篇研究对 391 例 7 - 14 岁非综合征型肥胖儿童进行全外显子测序，发现 8.2% 的患者携带 18 种相关基因，UCP3 和 MC4R 最常见。还确定血清磷是肥胖遗传易感性的独立危险因素，强调基因检测对儿童肥胖早期诊断和个性化管理的意义。
研究背景
儿童肥胖已成为全球严峻的公共健康问题。近十年来，儿童和青少年肥胖患病率急剧上升，2016 年全球肥胖患病率达 5.6%，中国儿童和青少年肥胖总体患病率为 8.9% 。肥胖分为单基因肥胖和多基因肥胖等类型，单基因肥胖通常在儿童早期发病，与瘦素 - 黑皮质素通路相关基因有关；多基因肥胖由多个基因变异共同作用导致。然而，此前针对中国人群非综合征型肥胖的大规模遗传病因研究较少，本研究旨在填补这一空白，通过对中国儿童非综合征型肥胖进行全外显子测序，分析其遗传特征及与临床表型的相关性。
研究方法
- 研究对象选取：本研究选取 2020 年 1 月至 2022 年 12 月在江西省儿童医院确诊的肥胖患者。经医学伦理委员会批准，并获取参与者或监护人的书面知情同意。从 400 例肥胖患者中，依据严格的纳入和排除标准，最终确定 391 例非综合征型肥胖患者纳入研究。纳入标准为 7 - 14 岁、肥胖发病早于 10 岁且符合相关筛查诊断标准；排除标准包括患有综合征性肥胖、已明确病因的肥胖、服用影响体重药物及拒绝参与研究的儿童。
- 数据收集与测量：由内分泌科医生进行人体测量和血压测量，收集患者临床数据，如肥胖发病年龄、身高、体重、BMI 等。同时进行多项实验室检测，包括血清胰岛素、C 肽、25 - 羟维生素 D25(OH)D等指标的测定，还进行 75g 口服葡萄糖耐量试验（OGTT），并计算胰岛素抵抗指数（HOMA - IR）。
- 全外显子测序：从外周血提取基因组 DNA，制备 DNA 文库后进行靶向基因富集和测序。对测序数据进行生物信息学分析，包括过滤低质量 reads、比对参考基因组、检测变异等操作。依据美国医学遗传学与基因组学学会（ACMG）标准和指南进行致病性分析，筛选 79 个候选基因，选取潜在致病性突变进行后续分析。
- 统计分析：运用 WHO AnthroPlus 软件计算年龄别身高 Z 评分和年龄别 BMI Z 评分。使用 IBM SPSS statistics 22.0 软件对数据进行分析，根据数据分布情况选择合适的统计方法，如独立样本 t 检验、Mann - Whitney U 检验等，还进行多因素逻辑回归分析以确定风险因素并构建列线图模型。
研究结果
- 一般临床数据分析：391 例患者中，男孩 301 例，女孩 90 例，男女性别比为 3.35:1，男孩比例显著高于女孩。患者就诊时的中位年龄为 10.35 ± 1.73 岁，中位身高 147.56 ± 11.13cm，中位体重 59.46 ± 14.38kg，中位 BMI 为 26.91 ± 3.42kg/m2。
- 非综合征型肥胖基因谱分析：32 例（8.2%）肥胖患者携带 18 种非综合征型肥胖基因，阳性组男女性别比为 2.2:1。其中，UCP3 基因和 MC4R 基因最为常见，分别占 19%（6/32）和 13%（4/32）。
- 各基因具体情况分析
- UCP3 基因：6 例患者携带 UCP3 基因突变，均位于外显子 3。1 例被 ACMG 评为可能致病且已有文献报道，5 例为意义未明变异（VUS）但贝叶斯评分大于 2。
- MC4R 基因：4 例患者携带 MC4R 基因突变，3 例被 ACMG 评为可能致病且已有报道，1 例为 VUS 且贝叶斯评分为 3。
- 其他基因：如 PCSK1、SEMA3B 等基因虽与肥胖可能相关，但目前其遗传模式和表型信息尚不明确，后续需进一步研究。
- ACMG 评级结果分析
- 可能致病病例：7 例（1.8%）被 ACMG 评为可能致病，涉及 MC4R、SEMA3B 等 5 个基因。其中，MC4R 基因致病性最明确，部分突变位点在家族研究中有迹可循。
- VUS 病例：25 例（6.4%）被 ACMG 评为临床意义不确定但贝叶斯评分高于 2，UCP3 基因在这类病例中最为常见。
- 临床表型相关性分析：对 7 例可能致病患者分析发现，他们多在 10 岁前发病，食欲良好，且常伴有骨龄提前、性早熟、肥胖家族史、胰岛素抵抗等症状。基因阳性组和阴性组临床数据比较显示，尿微量蛋白、游离 T4、血清磷等指标存在显著差异，血清磷升高是肥胖遗传易感性的独立危险因素。
研究讨论
- 肥胖的遗传分类及机制：肥胖由环境和遗传因素共同作用导致，遗传肥胖分为单基因肥胖和多基因肥胖。单基因肥胖由单个基因突变引起，多基因肥胖由多个基因变异累积影响。近年来，随着研究深入，两者界限逐渐模糊，且都与中枢神经系统和 “享乐性进食” 控制神经元有关，单基因肥胖突变表达还可能受个体多基因肥胖易感性影响。
- 不同类型肥胖的特点：综合征型儿科肥胖较为罕见，常伴有发育迟缓等多种症状；非综合征型肥胖更常见，又可细分为单基因和多基因肥胖。本研究中男孩肥胖数量多于女孩，但携带可能致病突变的女孩比例较高，提示女孩肥胖更需警惕遗传因素。
- 关键基因与肥胖的关系
- UCP3 基因：在肥胖儿童青少年中筛查阳性率最高，其编码的蛋白质参与细胞脂肪酸代谢，与肥胖和 2 型糖尿病相关。本研究发现 6 例患者携带 5 个 UCP3 基因突变位点，均位于外显子 3，部分位点已有相关报道，且携带特定突变的患者伴有多种肥胖相关并发症，临床中对这类患者建议进行基因筛查。
- MC4R 基因：是 G 蛋白偶联受体，在食物摄入、能量平衡和体重控制中起重要作用。本研究中 4 例患者携带 MC4R 基因突变，部分突变位点可能是中国人群热点突变，还有未报道的潜在致病位点，需进一步研究。
- 其他基因：NR0B2、DYRK1B、NRP1、SEMA3 等基因也与肥胖存在关联，虽部分基因变异的致病性尚待明确，但研究结果为非综合征型肥胖病因诊断提供了方向。
- 遗传因素对疾病治疗的影响：以帕金森病为例，遗传因素会影响治疗效果和疾病进展。在肥胖研究中，了解遗传基础对制定个性化治疗策略至关重要，未来有望借助遗传学实现肥胖的精准防治。
研究结论
随着高通量测序经济门槛降低，有望实现肥胖的早期诊断和个性化治疗。通过基因检测，可精准识别单基因肥胖患者，为其提供更有效的治疗方案，从而遏制肥胖流行趋势，降低 2 型糖尿病、心血管疾病等并发症发生率，推动肥胖诊疗进入精准化时代。
