《Medical Oncology》：Role of the tumor microenvironment in cancer therapy: unveiling new targets to overcome drug resistance
编辑推荐：
本文聚焦肿瘤微环境（TME），深入探讨其在癌症进展和治疗耐药中的关键作用。剖析 TME 中细胞与非细胞成分的相互作用，评估现有及新兴靶向 TME 的治疗策略，为改善癌症治疗效果提供新方向。
肿瘤微环境（TME）与癌症治疗耐药性
癌症是全球主要的死亡原因之一，治疗耐药是有效治疗的重大障碍。肿瘤微环境（TME）由细胞和非细胞成分构成复杂网络，这些成分包括癌症相关成纤维细胞、免疫细胞、细胞外基质以及缺氧区域等，它在癌症进展和治疗耐药中起着不可或缺的作用。
TME 的细胞成分
- 癌症相关成纤维细胞（CAFs）：CAFs 在肿瘤发展进程中意义非凡。它能够对细胞外基质（ECM）进行重塑，改变 ECM 的结构和组成。这种重塑作用为肿瘤细胞的迁移和侵袭创造了有利条件，就像是为肿瘤细胞开辟了一条条 “高速公路” 。同时，CAFs 还积极促进血管生成，通过分泌多种生长因子，如血管内皮生长因子（VEGF）等，诱导新血管的生成，为肿瘤提供充足的养分，助力肿瘤不断生长壮大。
- 免疫细胞：以肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）为代表的免疫细胞，在 TME 中营造了免疫抑制环境。TAMs 具有多种功能状态，其中 M2 型 TAMs 能够分泌大量抑制免疫反应的细胞因子，像是白细胞介素 - 10（IL-10）和转化生长因子 -β（TGF-β ）等。这些细胞因子会抑制 T 细胞、自然杀伤细胞（NK 细胞）等免疫细胞的活性，使得肿瘤细胞能够逃脱免疫系统的监视和攻击，就如同给肿瘤细胞披上了一层 “隐身衣”。
TME 的非细胞成分
- 细胞外基质（ECM）：ECM 作为 TME 的重要组成部分，形成了物理屏障。其复杂的结构会阻碍药物向肿瘤细胞的有效递送，好比是一道坚固的城墙，阻挡了药物这一 “攻城武器” 接近肿瘤细胞，导致肿瘤细胞难以接触到足够浓度的药物，从而产生耐药性。
- 缺氧：肿瘤内部常常存在缺氧区域，缺氧环境可激活缺氧诱导因子 1（HIF1）和缺氧诱导因子 2（HIF2）等关键通路。这些通路会促使肿瘤细胞发生代谢适应，让肿瘤细胞学会在低氧环境下生存和增殖。同时，它们还能诱导肿瘤细胞产生耐药机制，增强肿瘤细胞对放化疗的抵抗能力。
- 外泌体：外泌体在肿瘤细胞间的通讯中发挥着重要作用。肿瘤细胞分泌的外泌体可以携带各种生物活性分子，如蛋白质、核酸等。这些外泌体能够被周围细胞摄取，从而传递耐药信息，使原本对药物敏感的细胞也获得耐药性，就像传递 “耐药密令” 一样。
针对 TME 的治疗策略
- ECM 靶向疗法：针对 ECM 结构屏障带来的药物递送难题，研发了 ECM 成分抑制剂。这些抑制剂可以特异性地作用于 ECM 中的关键成分，比如胶原蛋白、纤连蛋白等，破坏 ECM 的致密结构，降低其对药物的阻挡作用，让药物能够更顺畅地抵达肿瘤细胞，提高治疗效果。
- 免疫调节：为了打破 TME 中的免疫抑制状态，开发了多种免疫细胞活性调节剂。例如，通过调节 TAMs 的功能，促使其从免疫抑制的 M2 型向具有免疫激活功能的 M1 型转化，增强免疫系统对肿瘤细胞的攻击能力。同时，还可以调节其他免疫细胞的活性，重塑 TME 中的免疫微环境，恢复免疫系统对肿瘤细胞的监视和杀伤功能。
- 缓解缺氧：为改善肿瘤内部的缺氧状况，采用了多种方法。一方面，可以通过药物干预，抑制 HIF1 和 HIF2 等缺氧相关通路的活性，阻断肿瘤细胞的缺氧适应机制；另一方面，也可以尝试改善肿瘤组织的血液供应，增加氧气的输送，从根本上缓解缺氧问题，从而降低肿瘤细胞因缺氧而产生的耐药性。
联合治疗的潜力
将针对 TME 的治疗药物与传统化疗、免疫治疗相结合，具有显著提升治疗效果、规避耐药机制的潜力。联合化疗时，TME 靶向药物能够增强化疗药物的递送效率，克服 ECM 屏障和缺氧导致的耐药，让化疗药物更好地发挥作用。联合免疫治疗时，免疫调节药物可以增强免疫治疗的效果，打破免疫抑制环境，使免疫系统更有效地识别和攻击肿瘤细胞。这种联合治疗模式为癌症治疗开辟了新的道路，有望显著改善患者的治疗结局 。
通过综合分析 TME 研究的最新进展和治疗创新成果，能够充分认识到 TME 在癌症治疗中的重要性。未来，针对 TME 的靶向干预有望成为改善癌症患者预后的关键手段，为攻克癌症这一难题带来新的希望 。
