编辑推荐：
本文聚焦癌症免疫治疗，深入探讨 TIM-3 与 PD-1（程序性死亡受体 1）在其中的协同作用机制。阐述二者生物学特性、在肿瘤免疫逃逸中的作用，分析联合抑制疗法的协同效应及临床应用前景，为癌症免疫治疗新策略提供重要参考。
TIM-3 和 PD-1：基本生物学
TIM-3
TIM-3 于 2002 年被首次发现，存在于产生干扰素 -γ（IFNγ）的 CD4+T 辅助 1（Th1）细胞和 CD8+细胞毒性 T 淋巴细胞（CTLs）中 ，之后在多种免疫细胞中均有表达。它属于 TIM 家族，在人类中有 TIM-1、TIM-3 和 TIM-4 三个成员。
TIM-3 基因位于人类基因组 5p33.3 位点 ，编码的蛋白由 301 个氨基酸残基组成，包含一个免疫球蛋白可变（IgV）结构域、一个粘蛋白茎结构域、一个跨膜结构域和一个胞质尾结构域。有四种配体可与 TIM-3 的 IgV 结构域结合，分别是半乳糖凝集素 - 9（Gal-9）、磷脂酰丝氨酸（PtdSer）、高迁移率族蛋白 B1（HMGB-1）和癌胚抗原相关细胞黏附分子 1（CEACAM-1） 。
在信号转导方面，TIM-3 与配体结合后，可通过其胞质尾的酪氨酸残基 Y265 和 Y272（小鼠中为 Y256 和 Y263）进行信号传导。当与 Gal-9 或 CEACAM-1 结合时，这些酪氨酸残基会被磷酸化，进而抑制 T 细胞激活；而在无配体或存在 TIM-3 抑制剂时，TIM-3 则可促进 T 细胞激活。TIM-3 在免疫细胞中发挥着重要作用，可调节固有免疫和适应性免疫反应，促进免疫耐受。例如，它可诱导 Th1 细胞和 CD8+CTLs 凋亡，增强调节性 T 细胞（Treg）活性，抑制 γδ T 细胞活性等。
PD-1
PD-1（CD279）于 1992 年被首次分离，属于 CD28 超家族，在多种免疫细胞中均有表达 。其基因编码的蛋白含有 288 个氨基酸残基，是一种 I 型跨膜蛋白，胞质尾包含免疫受体酪氨酸抑制基序（ITIM）和免疫受体酪氨酸转换基序（ITSM）。PD-1 有两个配体，即 PD-L1 和 PD-L2，它们属于 B7 家族。
当 PD-1 与 PD-L1 或 PD-L2 结合后，其 ITSM 中的酪氨酸残基会被磷酸化，招募含 Src 同源 2 结构域的蛋白酪氨酸磷酸酶 2（SHP-2），进而抑制 T 细胞受体（TCR）和共刺激分子 CD28 的信号传导，最终抑制 T 细胞激活。在生理状态下，PD-1 与 PD-L1 的相互作用对调节 T 细胞激活、维持免疫稳态至关重要；而在肿瘤发生过程中，肿瘤细胞利用该途径逃避免疫系统的攻击。
TIM-3 和 PD-1/PD-L1 在癌症免疫逃逸中的作用
TIM-3 和 PD-1 标记耗竭 T 细胞的不同阶段
在肿瘤微环境（TME）中，T 细胞耗竭是肿瘤进展的重要因素。PD-1 通常在早期抑制 CD8+T 细胞对新抗原的反应，而 TIM-3 则主要在终末耗竭的 T 细胞中高表达 。研究发现，存在两种不同的耗竭 CD8+T 细胞亚群，即祖细胞耗竭 CD8+T 细胞和终末耗竭 CD8+T 细胞 。祖细胞耗竭 CD8+T 细胞具有较强的增殖和分化能力，是 PD-1 靶向免疫治疗的主要靶点；终末耗竭 CD8+T 细胞虽细胞毒性增强，但增殖和产生多功能细胞因子的能力下降。TIM-3 高表达与肿瘤进展和不良预后相关。
癌细胞内在的 TIM-3 表达
除免疫细胞外，多种癌细胞也表达 TIM-3，如急性髓系白血病（AML）中的白血病干细胞、黑色素瘤、结肠癌、肝癌等实体瘤细胞 。在 AML 中，TIM-3 高表达与不良预后相关，可能通过 Gal-9 介导的反馈机制促进白血病干细胞的自我更新 。在多数实体瘤中，TIM-3 促进肿瘤生长，但在黑色素瘤中，TIM-3 却具有抑制肿瘤生长的作用。
癌细胞内在的 PD-1/PD-L1 表达
癌细胞表面的 PD-L1 表达通常在正常生理状态下较低，但在肿瘤发生时显著增强 。PD-L1 不仅可作为 PD-1 的配体抑制 T 细胞功能，还具有肿瘤内在功能，如促进癌细胞存活、增殖、侵袭、化疗耐药等 。癌细胞也可表达 PD-1，其在不同肿瘤类型中的作用各异，在非小细胞肺癌（NSCLC）和结直肠癌中表现为抑制肿瘤生长，而在黑色素瘤、 Merkel 细胞癌等肿瘤中则促进肿瘤发生。
针对 PD-1 和 TIM-3 的治疗策略
当前的 PD-1/PD-L1 抑制剂
PD-1/PD-L1 抑制剂通过阻断 PD-1 与 PD-L1 的相互作用，恢复 T 细胞的效应功能，在多种癌症治疗中取得了一定疗效 。美国食品药品监督管理局（FDA）已批准多种抗 PD-1 和抗 PD-L1 抗体用于治疗不同类型的癌症。然而，这些抑制剂存在原发性和获得性耐药等问题，限制了其临床应用。
TIM-3 抑制剂的开发
TIM-3 抑制剂可通过抑制 TIM-3 功能，调节免疫细胞活性，促进肿瘤消退 。目前，多种 TIM-3 靶向免疫治疗药物正在进行 1/2 期临床试验，如 sabatolimab（MBG453）、cobolimab（TSR-022）等 。Sabatolimab 在治疗高危骨髓增生异常综合征（MDS）和慢性粒单核细胞白血病（CMML）的临床试验中显示出一定的疗效。
TIM-3 和 PD-1 抑制剂的协同效应及机制
在多种癌症中，PD-1 抑制剂治疗会导致 TIM-3 上调，这是产生抗 PD-1 治疗耐药的机制之一 。TIM-3 和 PD-1 均是 T 细胞耗竭的关键生物标志物，同时靶向这两条通路可协同激活 CD8+T 细胞 。例如，在小鼠模型中，联合使用抗 PD-1 和抗 TIM-3 单克隆抗体可显著延长生存期，增强肿瘤抗原特异性 CD8+T 细胞的扩增和细胞因子产生 。此外，TIM-3 和 PD-1 抑制剂还可协同增强癌症免疫循环中的多个过程，调节肿瘤微环境中的免疫细胞功能，提高抗肿瘤免疫反应。
TIM-3 和 PD-1 抑制剂联合治疗的临床意义
PD-1/PD-L1 抑制剂单药治疗的响应率较低，联合治疗成为提高疗效的重要策略 。FDA 已批准 PD-1/PD-L1 抑制剂与化疗、血管生成抑制剂等联合使用 。临床研究表明，联合使用抗 PD-1 和抗 CTLA-4 或抗 LAG-3 抑制剂可提高总体生存率，但也会增加免疫相关毒性 。TIM-3 和 PD-1 常共表达于终末耗竭的 T 细胞，联合靶向这两条通路在临床前研究中显示出协同疗效、良好的安全性和耐受性 。目前，多项临床试验正在评估抗 TIM-3 和抗 PD-1/PD-L1 抗体联合治疗的疗效，涉及多种癌症类型，为癌症免疫治疗提供了新的方向。
结论和展望
PD-1/PD-L1 抑制剂单药治疗响应率有限，优化联合治疗策略有望显著提高癌症免疫治疗的临床疗效 。TIM-3 是一个有前景的免疫检查点抑制剂靶点，联合抑制 TIM-3 和 PD-1/PD-L1 在临床前和临床研究中均显示出协同效应 。然而，联合治疗的发展面临诸多挑战，如确定合适的联合治疗方案、寻找预测治疗反应的生物标志物、优化给药方案等 。未来的研究应致力于解决这些问题，开发个性化的癌症免疫治疗策略，以提高抗肿瘤免疫反应，实现癌症的根治。
