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这篇综述聚焦倍林妥莫双抗（Blinatumomab）在儿童 B 细胞急性淋巴细胞白血病（B-ALL）治疗中的应用。研究表明，它能显著改善不同年龄段患者的临床结局，正逐步成为新的标准治疗方案，但仍有潜在不良反应等问题待研究。
Blinatumomab 在儿童 B-ALL 中的应用
急性淋巴细胞白血病（ALL）是儿童和青少年中最常见的恶性疾病，约占所有癌症的 25 - 30%。首次复发的 ALL 是儿童第六大常见癌症，也是儿童癌症相关死亡的主要原因。目前，新诊断的 ALL 通过一线治疗，80 - 85% 的儿童和青少年可治愈；首次复发的 ALL 通过挽救治疗，50 - 60% 的患者可治愈。但强化疗伴随着严重的急性毒性、治疗周期长以及远期影响，进一步强化传统化疗和异基因造血干细胞移植（allo - HSCT）并不现实12。
随着免疫疗法的发展，新的基于抗体或细胞的免疫疗法有望改变 ALL 的治疗格局。CD19、CD22 在 B-ALL 原始细胞上高表达，CD38、CD7 在 T-ALL 原始细胞上高表达，这些抗原成为靶向免疫治疗的热点。单克隆抗体（mABs），如未结合的（达雷妥尤单抗，抗 CD38）、结合毒素的（奥英妥珠单抗，抗 CD22 + 卡奇霉素）或双特异性抗体（倍林妥莫双抗，抗 CD19/CD3），在复发 / 难治（r/r）儿童 ALL 的治疗中已显示出疗效3。
倍林妥莫双抗目前用于治疗儿童 B-ALL，通过连续静脉输注给药，每个周期 28 天，它靶向 B 细胞上的 CD19 和 T 细胞上的 CD3，使 T 细胞能够识别并摧毁 CD19 阳性白血病细胞。多项试验对其疗效和安全性进行了研究。
在复发 / 难治儿童 B-ALL 方面，早期的 I/II 期试验（NCT01471782）和后续的 II 期试验（RIALTO，NCT02187354）测试了单药倍林妥莫双抗的效果。结果显示，它对形态学可见疾病（≥25% 原始细胞）有抗白血病疗效，52% 的应答者（39%）实现了微小残留病（MRD）阴性；在微小残留骨髓（BM）疾病中，其抗白血病活性更强，52% 的患者获得缓解且有 MRD 应答；它的毒性特征良好；并且在所有年龄和风险组中均有抗白血病活性。主要的毒性反应是神经毒性和细胞因子释放综合征，但易于管理。随后的 NEUF 研究也表明，倍林妥莫双抗对复发患者有效，>50% 的患者实现缓解，在 MRD 阳性患者中也表现良好414。
针对 B-ALL 首次复发，国际复发 B-ALL（高风险复发，NCT02393859）联盟和儿童肿瘤学组 AALL1331（COG，低、中、高风险复发；NCT02101853）开展了三项随机 III 期试验。结果表明，在多阶段治疗方案中使用倍林妥莫双抗，改善了多项指标（事件无进展生存期、无病生存期、总生存期、MRD 应答、毒性和 allo-HSCT 的实施情况），使其成为中高危首次复发和有骨髓受累的低危首次复发儿童 B-ALL 诱导缓解后巩固治疗的新标准5。
在新诊断的 B-ALL 方面，近期一项针对婴儿新诊断 KMT2A 重排 B-ALL 的试点试验，在诱导缓解后的 Interfant - 06 巩固治疗中加入一个周期的倍林妥莫双抗。结果显示，这种联合治疗可行，显著提高了 MRD 阴性缓解率，临床结局明显改善，2 年无病生存率（DFS）达到 81.6%，总生存率（OS）达到 93.3%，而历史上仅接受 Interfant06 化疗的患者这两个指标分别为 49.4% 和 65.8%。因此，倍林妥莫双抗成为新诊断婴儿 KMT2A 重排 B-ALL 多阶段治疗的新标准。目前，国际 Interfant - 21 试验（NCT05327894）正在对更大队列的新诊断 KMT2A 重排 B-ALL 婴儿进行前瞻性评估，在诱导缓解后添加两个周期的倍林妥莫双抗并适当减少化疗，旨在验证之前试点试验的结果并降低化疗相关毒性6。
AIEOP - BFM ALL 2017 试验（NCT03643276）是第一项评估新诊断中危 B-ALL 儿童多药化疗方案加或不加倍林妥莫双抗的随机 III 期试验，同时也将高危 B-ALL 患者随机分为接受两个周期倍林妥莫双抗或两个强化巩固治疗组。虽然结果数据尚未公布，但倍林妥莫双抗的毒性特征更优，未记录到危及生命的事件，主要不良事件为神经系统疾病（主要是 2 或 3 级癫痫）。若后续分析显示其抗白血病疗效至少不劣于传统化疗，那么倍林妥莫双抗有望取代强化化疗，成为新诊断非婴儿高危 B-ALL 巩固治疗的新标准7。
COG 近期开展的一项 III 期试验（NCT03914625）针对新诊断标准风险 B-ALL 且有中等或较高复发风险的儿童。患者随机接受标准治疗化疗或化疗加两个非连续周期的倍林妥莫双抗。中期分析显示，倍林妥莫双抗组结果明显更优，标准中危 B-ALL 患者 3 年 DFS 为 97.5±1.3%，而化疗组为 90.2±2.3%；标准高危 B-ALL 患者 3 年 DFS 为 94.1±2.5%，化疗组为 84.8±3.8%。不过，标准中危 B-ALL 患者接受倍林妥莫双抗治疗时，非致命性败血症 / 导管相关感染的发生率增加，原因尚不完全清楚。即便如此，添加倍林妥莫双抗已成为新诊断非婴儿标准风险 B-ALL 巩固治疗的新标准89。
倍林妥莫双抗还可作为一线治疗中因严重急性毒性（如感染、盲肠炎或 L - 天冬酰胺酶相关急性胰腺炎）而无法耐受化疗的儿童和青少年 B-ALL 患者的有效巩固方法。英国 ALL 小组研究了 105 名儿科患者，他们接受 1 - 2 个周期的倍林妥莫双抗替代缓解后巩固化疗，其中 82% 因化疗不耐受接受治疗，18% 因诱导治疗后持续白血病 / MRD 阳性接受治疗。结果显示，倍林妥莫双抗耐受性良好且疗效显著，97% 的患者实现 MRD 阴性完全缓解（CR），无事件生存率与匹配的化疗患者队列相似。这表明倍林妥莫双抗可替代高危 B-ALL 人群的强化化疗10。
综合多项研究数据，倍林妥莫双抗在婴儿 KMT2A 重排 B-ALL、儿童标准风险 B-ALL 以及成人费城染色体阴性 B-ALL 治疗中均展现出优势，美国食品药品监督管理局已批准其作为≥28 天新诊断 B-ALL 患者的巩固治疗药物。预计欧洲药品管理局也将在近期更新其批准适应症。
未来，倍林妥莫双抗将在更多试验中进行研究，如 EsPhALL2022/COG AALL2131 试点研究（NCT06124157），探索其与酪氨酸激酶抑制剂联合用于费城染色体阳性和 ABL 类 Ph 样 B-ALL 患者的治疗；以及用于首次复发 B-ALL 早期治疗，取代早期巩固化疗。虽然倍林妥莫双抗总体毒性低于强化细胞毒性化疗，且可门诊给药，但它仍有潜在的免疫和神经系统不良事件（如细胞因子释放综合征、癫痫、脑病），目前需要连续输注和静脉通路，存在一定的后勤挑战。近期一种皮下注射剂型的倍林妥莫双抗在成人 r/r B-ALL 中进行了测试，显示出较高的 CR 率和 MRD 清除率，有望成为静脉输注的替代方案，值得在儿童中进一步研究1112。
总之，倍林妥莫双抗的应用为耐药或多次复发的儿童和青少年 B-ALL 患者带来了实现分子缓解和最终治愈的希望，可通过后续的 allo-HSCT 或 CAR T 细胞治疗实现。同时，由于它在一线和首次复发治疗中也改善了结局，且多是在多阶段化疗方案基础上使用，因此在治疗早期使用倍林妥莫双抗替代传统化疗是有必要的，这有望进一步降低急性毒性，减少高危组分配和 allo-HSCT 的使用率13。
