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这篇综述系统评价了 Janus 激酶抑制剂（JAKi）治疗白癜风的疗效与安全性。通过对随机对照试验（RCTs）、单臂试验和病例报告数据的分析，发现 JAKi 有治疗潜力，但仍需更多 RCTs 研究其长期安全性等问题，为临床治疗提供参考。
引言
白癜风是一种慢性皮肤病，影响全球 1 - 2% 的人口，严重损害患者生活质量。其发病与遗传易感性、氧化应激、自身免疫和黑素细胞功能受损等多种因素有关。目前的药物治疗，如外用皮质类固醇和钙调神经磷酸酶抑制剂，疗效有限且副作用较多。
Janus 激酶抑制剂（JAKi）主要通过阻断 IFN - γ 信号在 CD8? T 细胞中的下游效应，减少导致黑素细胞破坏的炎症环境，还可能干扰白癜风进展，为治疗白癜风带来了新希望。2022 年，鲁索替尼（一种 JAK1 和 JAK2 抑制剂）获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于治疗白癜风，但关于其成本效益及是否应纳入国家保险计划仍存在争议。本研究旨在深入了解 JAKi 治疗白癜风的疗效和安全性，为政策改革提供依据，提高患者对该治疗的可及性。
方法
本研究遵循 Cochrane 手册和 PRISMA 2020 指南，在 PROSPERO 注册（CRD42023445503）。基于 PICO 格式确定纳入标准，对 Medline、EMBASE 和 Cochrane 数据库进行系统检索。使用 EndNote 20 和 Rayyan Intelligent Systematic Review 程序管理和筛选文献，由三位评审员独立收集数据，采用 Cochrane 工具评估偏倚风险，使用随机效应模型进行荟萃分析，并通过漏斗图和 Egger 检验评估异质性和发表偏倚。
结果
搜索和选择
通过数据库搜索共识别出 604 项研究，去除重复项后，对 366 篇文章进行筛选，最终纳入 36 篇文章进行定性分析，19 篇进行定量分析。排除部分研究的原因是数据报告异质性导致结果难以汇总。
纳入研究的基本特征
纳入的研究包括随机对照试验（RCTs）、队列研究和病例报告。RCTs 的荟萃分析包含两项独立文章中的三项试验，均使用外用鲁索替尼乳膏；单臂试验的荟萃分析包含四项试验，除一项外均使用外用 JAKi；病例报告和病例系列构建的队列则记录了白癜风改善情况，所有病例报告均使用口服 JAKi。
随机对照试验的荟萃分析
对三项 RCTs（共 726 名患者）进行荟萃分析，主要疗效指标为面部白癜风面积评分指数（F - VASI）较基线改善 75%（FVASI - 75）。干预组 476 名患者中，144 人达到 FVASI - 75 终点（30.3%），对照组 250 名患者中，20 人达到该终点（8.0%），两组达到 FVASI - 75 的风险比（RR）为 3.47（95% 置信区间（CI）0.98 - 12.22；p = 0.051）。
在不良事件分析中，干预组 482 名患者和对照组 256 名患者纳入分析。干预组 238 名患者（49.4%）出现不良事件，对照组为 111 名患者（42.4%）（RR 1.27；95% CI 0.88 - 1.82；p = 0.107）。干预组有 9 名患者出现严重不良事件，对照组有 1 名患者出现严重不良事件（1.9% 对 0.4%），RR 为 2.83（95% CI 2.31 - 3.47；p = 0.002）。
单臂试验的荟萃分析
对四项单臂试验进行荟萃分析，评估 JAKi 单独或与传统治疗联合使用对白癜风皮损色素沉着的疗效。主要结局指标为 VASI 评分的平均百分比变化。结果显示，使用 JAKi 单独或联合其他治疗的患者，VASI 评分平均百分比变化为 43.79%（95% CI 0.71 - 0.93；p < 0.001）。
亚组分析显示，仅使用 JAKi 的试验（三项研究）中，VASI 评分平均百分比变化为 30.83（95% CI 5.14 - 56.5）；仅使用外用 JAKi 的试验中，VASI 评分平均百分比变化为 44.7%（95% CI 19.36 - 70.1）。
病例报告和病例系列构建的新队列分析
由于缺乏研究口服 JAKi 的 RCTs，构建了一个包含 28 名患者的队列。患者分为三组：A 组仅接受 JAKi 治疗，B 组接受 JAKi 联合窄带紫外线 B（UVB）光疗，C 组接受 JAKi 联合其他治疗（不包括 UVB 光疗）。主要结局指标为白癜风皮损相对于基线的色素沉着百分比。
A 组患者白癜风皮损有显著改善，平均增加 48.7%（95% CI 28% 至∞；p = 0.0018）；B 组也有类似显著改善（平均增加 63.7%；95% CI 49% 至∞；p < 0.0001）；C 组虽未达到统计学显著性（平均增加 56.3%；95% CI 18% 至∞；p = 0.061），但置信区间排除零，提示 JAKi 可能有效。总体分析显示，与基线相比，色素沉着显著增加 55.68%（95% CI 44.51% 至∞，p < 0.0001）。
偏倚风险评估和证据确定性
RCTs 的偏倚风险评估显示所有结局的风险较低，但单臂试验大多显示中等偏倚风险。漏斗图显示无发表偏倚证据。
讨论
疗效评估
本研究通过分析三个数据集评估 JAKi 治疗白癜风的疗效。三项使用外用 1.5% 鲁索替尼的 RCTs 荟萃分析显示，F - VASI75 有临床意义的改善，但未达到统计学显著性。这可能是由于随机效应模型考虑了研究间的变异性，赋予较小研究更大权重，导致估计更为保守，同时效应量的异质性和宽置信区间也增加了不精确性。
四项单臂试验（包括外用和口服 JAKi）显示 VASI 评分有显著改善。病例报告和病例系列的队列分析强调了口服 JAKi，尤其是与其他疗法联合使用时，有显著的色素沉着效果，但由于样本量有限和潜在偏倚，结论需谨慎看待。
给药方式比较
比较外用和口服 JAKi 存在挑战，虽有两项口服 JAKi 的研究报告了与基线相比 F - VASI 的显著改善和轻微副作用，但因应用方法不同，无法与外用 JAKi 的 RCTs 整合。口服 JAKi 虽有治疗潜力，但存在全球免疫抑制、心血管事件和造血系统疾病等风险，FDA 也对其免疫抑制作用发出警告，因此需要进一步研究其长期安全性。
外用 JAKi 通常安全性较好，但也有轻微不良反应，如瘙痒、应用部位痤疮和毛囊炎等。
联合治疗
先前研究表明，JAKi 与低剂量光疗联合使用可能有效减少皮肤炎症，促进白癜风皮损的色素沉着。本研究队列亚组分析结果也支持这一观点，但仍需进一步随机对照研究验证。
不同年龄组的应用
JAKi 在不同年龄组均显示出有效性和安全性。多项病例报告显示，外用 JAKi 在儿科患者（包括 8 个月大的婴儿）中治疗白癜风取得成功，且无不良事件报告。近期指南也推荐将外用 JAKi 作为儿科、青少年和年轻成人白癜风患者的首选一线或二线治疗选择，但应限制治疗面积在体表面积的 10% 以内，以优化治疗效果并减少不良事件。
研究的优势和局限性
本研究严格遵循 Cochrane 协作指南，进行了三项独立分析，结果具有一致性，并充分利用了病例报告和病例系列的数据。然而，研究也存在局限性，如 RCTs 数量有限、病例报告和系列数据收集困难、结局报告异质性大、队列分析受潜在报告偏倚和小样本量影响、随访时间不足以及缺乏口服与外用 JAKi 及联合疗法的比较研究等。
对临床实践的意义
本研究支持将 JAKi 纳入白癜风治疗方案，但 JAKi 的最佳应用方式仍有待研究。未来的 RCTs 应关注其外用和口服给药方式、与光疗及其他传统治疗的联合使用，同时应优先遵循标准化终点报告或同时报告多个终点，并考虑与生活质量相关的终点，以确定成本效益，优化患者治疗效果和医疗资源分配。
结论
本系统评价综合分析了 RCTs、单臂研究和病例报告的证据，评估了 JAKi 治疗白癜风的有效性和安全性。外用鲁索替尼虽有令人鼓舞的结果，但在 RCTs 中未达到统计学显著性。单臂试验和病例研究显示，口服 JAKi 与其他治疗联合使用时，有显著的色素沉着效果。然而，口服 JAKi 因潜在风险需谨慎使用，外用 JAKi 的随访时间不足以检测出严重不良事件。此外，部分患者对治疗无明显反应。未来需要更多 RCTs 评估 JAKi 的长期安全性，优化应用方案，并建立联合疗法的标准化结局指标，以改进白癜风的治疗策略。
