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多系统萎缩（MSA）是一种致命且目前尚无有效治疗方法的神经退行性疾病。研究人员通过构建 MSA 小鼠模型，研究 α- 突触核蛋白（αSyn）聚集相关的炎症反应及髓鞘蛋白变化。结果发现 hSNCA 过表达与 MBP 水平升高和炎症反应增强有关，为 MSA 治疗提供新思路。
在神经科学领域，多系统萎缩（Multiple System Atrophy，MSA）如同一个难以攻克的堡垒，让科研人员们为之绞尽脑汁。这是一种罕见的神经退行性疾病，患者会出现帕金森样症状、小脑功能障碍以及自主神经功能衰竭等，病情进展迅速且致命，目前还没有有效的治疗方法。为了找到攻克 MSA 的突破口，科研人员一直在探索其发病机制，然而，炎症和髓鞘形成过程在 MSA 中的作用，尤其是髓鞘蛋白的变化以及它与炎症之间的关系，却常常被忽视。
在这样的背景下，来自台湾大学医学院神经内科等机构的研究人员决定深入研究，为 MSA 的治疗寻找新的方向。他们的研究成果发表在《Acta Neuropathologica Communications》上，为这个神秘的疾病带来了新的曙光。
研究人员开展的是一项关于 MSA 发病机制的研究。为了构建接近人类 MSA 病理特征的小鼠模型，他们选用了表达 A53T 突变型人类 α- 突触核蛋白（α-Synuclein，αSyn）的 TgM83 转基因小鼠，并向其纹状体注射携带人类 SNCA（hSNCA）的 AAVOlig001 载体（AAVhSNCA）或增强型绿色荧光蛋白（eGFP）的对照载体（AAV-eGFP），同时以野生型（WT）小鼠作为对照。
研究人员采用了多种关键技术方法。在动物实验方面，对小鼠进行立体定位注射手术，构建实验模型；运用免疫荧光（Immunofluorescence，IF）、免疫组化（Immunohistochemistry，IHC）和蛋白质免疫印迹（Western blot，WB）技术，分别检测分子变化、特定细胞数量和蛋白表达水平；使用 Luxol fast blue（LFB）染色评估髓鞘完整性；借助透射电镜（Transmission electron microscopy，TEM）观察髓鞘结构。此外，还获取了 MSA 患者和对照者的脑组织样本进行研究。
在研究结果方面，AAVOlig001 载体表现出对纹状体少突胶质细胞的高趋向性，成功在小鼠体内诱导了 pS129 αSyn 的过表达，且未扩散到其他脑区。通过 LFB 染色发现，AAVhSNCA 注射的 TgM83 小鼠出现区域脱髓鞘现象，而 WT 小鼠未出现。在炎症反应方面，TgM83 + AAVhSNCA 组小鼠的小胶质细胞和星形胶质细胞激活水平更高，多种促炎和抗炎细胞因子及趋化因子水平改变，如 IL-1α、IL-10、IL-12 (p40)、CCL2、CCL3、CCL4 和 CCL5 等，同时 CD4?细胞数量增加。在髓鞘蛋白研究中，发现只有 TgM83 + AAVhSNCA 组的髓鞘碱性蛋白（Myelin Basic Protein，MBP）水平显著升高，其他髓鞘蛋白如髓鞘少突胶质细胞糖蛋白（Myelin Oligodendrocyte Glycoprotein，MOG）和蛋白脂质蛋白（Proteolipid Protein，PLP）水平无明显变化。TEM 观察到该组小鼠注射侧白质重排，轴突和髓鞘结构异常。相关性分析表明，MBP 表达与小胶质细胞和星形胶质细胞的激活呈正相关。对 MSA 患者的脑组织研究也发现，患者的 MBP 表达和小胶质细胞激活水平均升高。
在结论和讨论部分，研究表明 AAVhSNCA 可成功诱导小鼠 αSyn 过表达，且在 TgM83 小鼠中出现脱髓鞘、炎症反应增强和 MBP 水平升高等类似 MSA 的病理特征。研究首次揭示了 αSyn 病变、髓鞘形成和炎症之间的正相关关系，表明 MBP 在 MSA 发病机制中可能起重要作用，为靶向髓鞘再生途径，特别是 MBP 调节，作为治疗 MSA 的新策略提供了理论依据。不过，研究也存在一些局限性，如未观察到明显的神经元丢失，且小鼠模型中部分细胞因子变化与人类患者不一致，但这些并不影响研究在揭示 MSA 发病机制方面的重要意义，为后续研究和治疗方案的开发奠定了基础。
