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这篇研究发现 Semaphorin7A（SEMA7A）可促进乳腺组织免疫细胞中 PD-L1 表达，SEMA7A + 肿瘤富含免疫抑制细胞。靶向 SEMA7A 的单克隆抗体能抑制肿瘤生长、恢复细胞毒性 T 细胞功能，为乳腺癌免疫治疗提供新方向。
研究背景
怀孕和母乳喂养对乳腺癌的发生有一定保护作用，但产后却存在患乳腺癌的短暂高风险期，尤其是 35 岁后生育的女性。产后乳腺癌（PPBC）患者预后较差，其特征包括淋巴结受累、淋巴管浸润和 Luminal B 亚型富集等 。
小鼠模型显示，产后乳腺退化过程会促进肿瘤细胞生长和转移。这一过程中，80% 的分泌性乳腺上皮细胞死亡，乳腺重塑与伤口愈合相似。在退化的不同阶段，有多种免疫细胞参与，如中性粒细胞、巨噬细胞、淋巴细胞等，同时存在免疫抑制现象，包括 PD-1/PD-L1 信号通路的激活 。
Semaphorin 7a（SEMA7A）在产后乳腺退化期间表达，可促进细胞存活，且在 PPBC 肿瘤中高表达，与肿瘤进展和不良预后相关。此外，抗 PD-1 和抗 PD-L1（αPD-1/αPD-L1）免疫疗法在多种癌症治疗中取得成功，但在乳腺癌治疗中的效果有待提高 。因此，探索 SEMA7A 与免疫治疗靶点的关系，对改善乳腺癌患者生存具有重要意义。
研究结果
- SEMA7A 介导产后乳腺退化期间的肿瘤生长和 PD-L1 表达：将 E0771 野生型小鼠乳腺肿瘤细胞植入野生型（WT）和 SEMA7A 基因敲除（KO）小鼠的乳腺脂肪垫中，发现 WT 小鼠在产后退化期间肿瘤生长更快。同时，KO 小鼠乳腺组织中淋巴内皮细胞（LECs）、巨噬细胞和 PoEMs 减少，PD-L1 在这些细胞上的表达也降低 。这表明 SEMA7A 在乳腺退化期间对组织微环境变化有重要作用。
- SEMA7A 和 PD-L1 在肿瘤微环境（TME）细胞中的表达：将过表达 SEMA7A 的 E0771 小鼠乳腺肿瘤细胞注入未生育小鼠体内，发现 SEMA7A 过表达（OE）肿瘤生长更快，且肿瘤细胞、免疫细胞（如巨噬细胞、T 细胞等）表面的 PD-L1 表达增加。同时，OE 肿瘤中 M2 样巨噬细胞和 PoEMs 增多，M1 样巨噬细胞减少，CD4+和 CD8+ T 细胞百分比下降，且 T 细胞表现出更多的耗竭特征 。这说明 SEMA7A 表达可促进免疫抑制性 TME 的形成。
- 免疫检查点抑制和 SEMA7A 在乳腺癌临床前模型中的作用：用 αPD-1/αPD-L1 单克隆抗体治疗 SEMA7A OE 肿瘤小鼠，初期肿瘤生长减慢，但随后出现反弹。治疗后，肿瘤中 SEMA7A 表达细胞富集，PD-L1+肿瘤细胞减少，免疫细胞浸润增加，包括 M1 巨噬细胞，且 T 细胞的耗竭状态部分逆转 。这表明 αPD-1/αPD-L1 治疗可改变 SEMA7A OE 肿瘤的免疫微环境，但可能导致 SEMA7A 高表达肿瘤细胞的富集。
- 直接靶向 SEMA7A 和抗肿瘤免疫反应：在三阴乳腺癌（TNBC）小鼠模型中，靶向 SEMA7A 的单克隆抗体 SmAbH1 显著抑制肿瘤生长，延长小鼠生存时间，部分肿瘤完全消退。SmAbH1 治疗后，肿瘤中 M1 样巨噬细胞增加，M2 样巨噬细胞、PoEMs 和 PD-L1+细胞减少，CD4+和 CD8+ T 细胞增多且耗竭标记减少 。这表明 SmAbH1 可激活抗肿瘤免疫反应，促进 SEMA7A+乳腺肿瘤的消退。
- SEMA7A 和 PD-L1 信号在乳腺癌患者中的关联：分析癌症基因组图谱（TCGA）乳腺癌数据集发现，SEMA7Ahigh肿瘤中，PD-1/PD-L1、podoplanin、巨噬细胞相关基因等表达增加。相关性分析表明，SEMA7A 与这些基因显著相关。生存分析显示，SEMA7A 与 PD-L1 或 PD-1 共表达的乳腺癌患者总体生存率降低，接受免疫治疗的患者中，SEMA7A 高表达者生存率更低 。这提示 SEMA7A 与乳腺癌患者的免疫抑制和不良预后相关。
研究讨论
本研究表明 SEMA7A 促进小鼠产后肿瘤生长，其机制可能是通过促进 PD-L1 在多种细胞类型中的表达，营造免疫抑制环境。虽然研究模型与人类乳腺癌存在差异，但体外和患者数据支持该机制在乳腺癌患者中可能同样存在。
SEMA7A 可能通过激活 AKT 等信号通路促进 PD-L1 表达，且存在多种潜在的冗余信号通路。联合靶向多个促生存信号通路与免疫治疗，可能为 SEMA7A+乳腺癌患者提供新的治疗策略 。
目前，针对 SEMA7A+肿瘤的靶向治疗和诊断方法尚未建立。监测 SEMA7A 水平可能对接受免疫治疗的患者具有重要意义，且 SEMA7A 靶向治疗可能具有较少的脱靶副作用 。未来，开发针对 SEMA7A 的优化人源化抗体并进行临床试验，有望为 PPBC 及其他 SEMA7A+癌症患者带来新的治疗选择 。
研究局限性
本研究存在一定局限性。SEMA7A 在蛋白质水平的研究仅在小鼠组织中进行，虽有患者数据集的 mRNA 水平验证，但仍需进一步研究。SEMA7A 到 PD-L1 表达的信号通路尚未完全解析，TME 中还有其他免疫细胞可能受 SEMA7A 影响，但未在本研究中深入探讨 。此外，SmAbH1 的作用机制尚未完全明确，需要进一步研究以推动其临床应用 。
