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转录激活的逆转录转座元件（RTEs）在癌症中作用复杂且未完全明晰。为探究其对基因功能的影响，研究人员分析多种癌症转录组等。结果发现 RTEs 激活会破坏肿瘤促进基因功能，影响癌症进程。这深化了对肿瘤进化的理解，为干预癌症提供思路。
在生命的 “遗传密码库” 里，人类基因组积累了超 400 万个可识别的逆转录转座元件（RTEs）整合。这些 RTEs 就像基因组中的 “神秘客人”，大多数时候处于 “安静” 状态，被表观遗传机制牢牢 “锁住”，不会轻易影响周围基因的正常 “工作”。然而，当细胞发生癌变，这层 “锁” 被打开，RTEs 的转录活动变得异常活跃，开始在癌症的发展过程中 “兴风作浪”。但它们到底如何影响癌症进程，一直是科研人员想要解开的谜题。此前的研究发现，RTEs 在癌症中的转录活动会导致异常的转录和剪接模式，可促进某些基因表达助力肿瘤生长，也可能产生致癌蛋白异构体。不过，其引发的异常癌症转录组所带来的功能后果，还远未被完全理解。尤其是那些会损害关键基因功能的 RTEs，在肿瘤进化过程中似乎被 “淘汰”，但它们在宿主物种进化中是否有特殊意义，依旧是个未知数。在这样的背景下，为了深入了解 RTEs 在癌症中的作用，来自英国弗朗西斯?克里克研究所（The Francis Crick Institute）的研究人员展开了深入研究。他们的研究成果发表在《Genome Medicine》上，为我们认识癌症的发生发展机制提供了新视角。
研究人员在这项研究中，主要运用了以下几种关键技术方法：一是利用公共数据库获取大量 RNA 测序（RNA-seq）样本，涵盖多种癌症及正常组织，为后续分析提供数据基础；二是通过转录本识别、读段映射和定量分析，确定 RTEs 相关转录本的表达情况；三是借助生存分析，探究基因表达与患者生存之间的关联；四是运用 CRISPR/Cas9 编辑技术，对特定 RTEs 进行靶向删除，以研究其对基因功能的影响。
研究结果主要有以下几个方面：
- RTE 介导邻近基因功能破坏的广泛潜力：研究人员通过分析癌症转录组，发现多种癌症中 RNA 异构体表达存在广泛失衡，RTEs 相关的差异表达转录本显著富集。这表明 RTEs 在癌症中的转录活动广泛影响了基因的正常表达模式。
- 内含子 HERVE 整合下调 RNGTT 转录：在肾透明细胞癌（KIRC）中，RNA 鸟苷酰转移酶和 5′ - 磷酸酶（RNGTT ）基因内含子中的 HERVE 6q15 在肿瘤中高表达，且与 RNGTT 转录呈负相关。敲除 HERVE 6q15 后，RNGTT 表达上调，细胞体外生长和迁移能力增强，这说明 HERVE 6q15 的转录激活抑制了具有促肿瘤作用的 RNGTT 表达。
- THE1 A 驱动的反义转录调控钙粘蛋白 4：在皮肤和葡萄膜黑色素瘤中，THE1 A [CDH4 - AS] 反义转录本与钙粘蛋白 4（CDH4）转录相互排斥。在原发性黑色素瘤中，THE1 A 激活导致 CDH4 转录下调，抑制肿瘤转移；而在转移性黑色素瘤中，这种抑制作用减弱，体现了 RTEs 对肿瘤转移的调控作用。
- HERVH 驱动的内体单链 RNA 传感器 TLR7 和 TLR8 下调：在多种癌症中，位于染色体 Xp22.2 的 HERVH Xp22.2 启动的反义转录本（HERVH Xp22.2 - AS）与 Toll 样受体 7（TLR7）和 Toll 样受体 8（TLR8）转录呈负相关。高表达 HERVH Xp22.2 - AS 的肿瘤患者预后更好，表明其对肿瘤发展有抑制作用。
- MER11 C 元件共选择下调 APOBEC3B 表达：在睾丸生殖细胞肿瘤（TGCT）中，MER11 C 元件激活引发的 APOBEC3B - AS1 转录，特异性降低了 APOBEC3B 基因的转录，而对同基因簇其他基因无影响，揭示了 RTEs 对特定基因的精准调控。
- 转换为非功能性异构体降低 ENPP3 功能潜力：在 KIRC 中，外核苷酸焦磷酸酶 / 磷酸二酯酶 3（ENPP3）基因产生多种由 RTEs 参与的异构体，如 ENPP3 [L2a/AluSx] 和 ENPP3 [AluSx3/L2a]。这些异构体大多无功能，其产生降低了 ENPP3 的功能潜力，影响肿瘤进展，且非功能性异构体比例与患者生存相关。
- Alu 外显子化导致肿瘤细胞内 CHRNA5 功能丧失：在肺癌相关研究中，发现新转录本 CHRNA5 [AluSz]，其在癌细胞中高表达且为主要异构体。AluSz 外显子化使 CHRNA5 失去部分功能，减少了促肿瘤作用。高比例的 CHRNA5 [AluSz] 与肺癌患者较好的预后相关。
- 影响肿瘤促进基因的 RTEs 的进化考量：研究发现影响肿瘤促进基因的 RTEs 具有不同的进化特征。像 ENPP3 和 CHRNA5 中的 RTEs 是短的内含子重复序列，在 75 - 100 百万年前整合；而 RNGTT 、TLR7 和 TLR8 等基因附近的 RTEs 是 LTR 元件，在进化史上整合较晚且保留转录启动能力，这体现了 RTEs 在进化过程中对肿瘤促进基因调控的多样性。
在研究结论和讨论部分，研究人员指出，虽然进化选择会淘汰对基因有害的 RTEs 整合，但在癌症中，RTEs 转录激活仍广泛破坏转录程序，影响肿瘤促进基因功能。RTEs 主要通过反义转录降低蛋白编码异构体转录，以及通过外显子化和可变剪接产生非功能性异构体这两种机制来实现。尽管 RTEs 对肿瘤生长的最终影响复杂，受多种因素制约，但这些发现加深了我们对肿瘤进化的理解。例如，一些基因受 RTEs 影响后，其在肿瘤细胞内和肿瘤微环境中的作用复杂，且在癌症不同阶段功能可能不同。不过，识别那些能破坏癌症基因功能的亚稳定 RTEs 整合，为癌症干预提供了新的方向，有望开发出更精准有效的癌症治疗策略。
