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多发性骨髓瘤（MM）难以治愈且易复发，骨髓微环境中免疫抑制细胞影响免疫治疗效果。研究人员探究 MM 中骨髓 CD14+单核细胞抑制 T 淋巴细胞的机制，发现相关异常及 ULK2 作用，为理解免疫抑制环境、改善免疫治疗提供依据。
在医学的神秘世界里，多发性骨髓瘤（Multiple Myeloma，MM）如同一个难以攻克的堡垒。它是血液系统中常见的 “顽固分子”，位居第二，却让无数患者陷入困境。目前，MM 无法被彻底治愈，几乎所有患者都会面临复发或对治疗产生耐药的情况，这使得它成为医学界亟待解决的难题。
MM 患者的骨髓环境就像一个被 “污染” 的生态系统，免疫细胞之间的正常秩序被打乱。其中，T 淋巴细胞（T-lymphocytes）本是免疫系统中的 “精锐部队”，负责识别和消灭癌细胞，但在 MM 患者体内，它们却受到重重阻碍，功能大打折扣。免疫抑制细胞的存在，就像 “内奸” 一样，抑制了 T 淋巴细胞的活性，让癌细胞有了可乘之机。而骨髓中的 CD14+单核细胞（CD14+ monocytes），作为免疫系统的重要成员，在 MM 患者中也出现了异常，与患者的不良预后密切相关。因此，深入了解 CD14+单核细胞在 MM 中对 T 淋巴细胞的抑制机制，成为了突破 MM 治疗困境的关键。
天津医科大学总医院等研究机构的研究人员勇敢地承担起探索这个难题的重任。他们开展了一系列深入研究，最终发现 MM 患者的 CD14+单核细胞通过干扰抗原加工和呈递通路（antigen processing and presentation pathway），影响了 T 淋巴细胞的活性，使其杀敌和分泌细胞因子的能力下降。这一发现意义重大，为我们理解 MM 的免疫抑制环境提供了新视角，有助于提高基于 T 淋巴细胞的免疫治疗效果，还为开发新的治疗靶点指明了方向。相关研究成果发表在《Journal of Translational Medicine》杂志上。
研究人员为开展此项研究，运用了多种关键技术方法。他们从 Gene Expression Omnibus 获取多发性骨髓瘤患者和健康供者的骨髓样本单细胞 RNA 序列数据进行分析；收集天津医科大学总医院血液科患者及健康对照的骨髓样本，进行流式细胞术检测、磁珠分选等；还开展高通量 RNA 测序、蛋白质免疫印迹（Western blot）、实时定量聚合酶链式反应（Real-time quantitative PCR）等实验，并构建小鼠模型进行体内研究。
下面来具体看看研究结果：
- MM 患者骨髓 CD14+单核细胞数量和功能异常：通过分析数据发现，MM 患者骨髓 CD14+单核细胞的出入信号强度改变，MHC II 基因信号减弱，免疫激活能力受损。进一步分类分析发现，MM 患者骨髓中 CCR2+炎性中间单核细胞比例增加，且表面共刺激信号分子 CD86、CD80 和 HLA-DR 的平均荧光强度（MFI）降低，这些变化与患者的临床指标相关，表明中间单核细胞功能异常，影响抗原呈递和免疫激活，促进肿瘤进展。
- MM 患者 CD14+单核细胞中 ULK2 表达上调：对患者和健康供者的 CD14+单核细胞进行 RNA 测序，发现 ULK2 基因显著上调。通过多种实验方法验证，确定 ULK2 在 MM 患者 CD14+单核细胞中的表达高于健康供者，因此将其作为研究 CD14+单核细胞与 T 淋巴细胞相互作用的候选基因。
- ULK2 参与单核细胞抗原加工和呈递通路：构建过表达 ULK2 的 THP1 细胞系，进行高通量 RNA 测序等实验。结果显示，过表达 ULK2 导致与抗原加工和呈递通路相关的基因和蛋白表达下调，CD86 的 MFI 降低；使用 ULK1/ULK2 抑制剂处理后，相关指标上调，证实 ULK2 参与该通路。
- MM 患者 CD14+单核细胞抑制 T 淋巴细胞活性，ULK2 抑制可缓解：将 MM 患者的骨髓 CD14+单核细胞与 T 淋巴细胞共培养，发现 T 淋巴细胞活性受到抑制；用 ULK1/ULK2 抑制剂预处理单核细胞后，T 淋巴细胞活性的抑制得到缓解，表明 ULK2 参与了 MM 患者 CD14+单核细胞的免疫抑制作用。
- MM 异种移植模型中，CD14+单核细胞高表达 ULK2 促进肿瘤生长并抑制 T 淋巴细胞：在小鼠模型中，输注高表达 ULK2 的 CD14+单核细胞后，肿瘤生长加速，肿瘤组织中 T 淋巴细胞的相关激活指标和血清干扰素 γ（IFNγ）水平降低，说明高表达 ULK2 的 CD14+单核细胞在体内抑制 T 淋巴细胞活性并促进肿瘤生长。
在研究结论和讨论部分，此次研究揭示了 MM 患者 CD14+单核细胞通过干扰抗原加工和呈递通路抑制 T 淋巴细胞活性的机制，为理解 MM 免疫抑制微环境提供了关键线索。这一成果对于开发更有效的免疫治疗策略至关重要，有望改善 MM 患者的治疗现状。尽管目前还有一些问题需要进一步探索，如 ULK2 影响抗原加工和呈递通路的具体机制等，但该研究已经为后续研究奠定了坚实基础，为攻克 MM 这一顽疾带来了新的希望 。
