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这篇综述全面探讨了癌症免疫治疗。从历史发展出发，介绍其原理、多种治疗策略（如肿瘤病毒疗法、过继细胞疗法等），分析影响疗效因素，阐述基础研究成果，指出挑战并展望未来，为深入了解癌症免疫治疗提供了丰富信息。
癌症免疫治疗概述
癌症严重威胁人类健康，预计 2025 年美国新增癌症病例和死亡人数众多。癌症免疫治疗是利用免疫系统对抗癌症的有效策略。其历史可追溯到发现 Coley’s 毒素的抗癌特性和抗体，随着免疫学等学科发展，免疫治疗不断进步。
癌症免疫治疗的历史
免疫治疗的概念源于对免疫功能低下者癌症风险增加的观察。1700 年代就有肿瘤消退和生长抑制的记载，1868 年 Busch 观察到丹毒感染患者肿瘤缩小，Fehleisen 随后确定了关键因素。Coley 开发的 Coley’s 毒素虽曾受关注，但因临床效果不稳定而失宠。1796 年 Edward Jenner 开发的天花疫苗为免疫治疗奠定基础。20 世纪 60 - 70 年代，利用细菌提取物增强免疫反应推动了癌症免疫治疗发展。此后，随着肿瘤抗原、T 细胞识别等相关发现，免疫治疗不断取得新进展，如 IFNα?2b 获批用于提高黑色素瘤患者生存率，T 细胞在淋巴瘤治疗中的潜力被证实等 。
免疫反应的关键步骤
树突状细胞（DCs）在癌症免疫治疗启动中起关键作用，它通过处理肿瘤抗原激活免疫系统。肿瘤抗原可来自局部或疫苗，DCs 需足够强地结合肿瘤抗原，这依赖外源性（如 Toll 样受体（TLR）配体）和内源性（如死亡或坏死的癌细胞）激活信号。成熟的 DCs 在次级淋巴器官将肿瘤抗原呈递给初始 T 细胞，T 细胞被激活后分化为效应细胞，如细胞毒性 T 淋巴细胞（CTLs）和调节性 T 细胞（Tregs） 。CTLs 识别并摧毁癌细胞，其过程涉及多种机制，如释放穿孔素和颗粒酶诱导癌细胞凋亡，通过 Fas 配体与癌细胞表面 Fas 受体相互作用，以及分泌细胞因子发挥抗增殖作用等。肿瘤细胞被破坏后释放更多抗原，进一步增强免疫反应。但肿瘤细胞会通过多种策略逃避免疫检测，如表达免疫检查点分子（如程序性死亡配体 1（PD - L1）和细胞毒性 T 淋巴细胞相关蛋白 4（CTLA - 4））、分泌免疫抑制因子（如转化生长因子 -β（TGF-β）和白细胞介素 10（IL - 10））、招募 Tregs 和髓源性抑制细胞（MDSCs）等 。
癌症免疫治疗策略
- 溶瘤病毒疗法：溶瘤病毒（OVs）可在癌细胞内复制并诱导细胞裂解和免疫原性细胞死亡（ICD），分为天然存在和基因工程改造两类。2015 年 FDA 批准 T - VEC 用于治疗转移性黑色素瘤，2021 年日本批准 DELYTACT 用于治疗胶质瘤。OVs 通过多种机制发挥抗癌作用，但临床应用面临挑战，如全身递送困难、需平衡抗病毒和先天免疫反应等，联合治疗是提高其疗效的重要方向 。
- 过继细胞疗法：过继细胞疗法（ACT）因嵌合抗原受体 T（CAR - T）细胞疗法在血液癌症治疗中的成功而备受关注。ACT 包括 CAR - T 细胞疗法、肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）疗法和 T 细胞受体工程化 T 细胞（TCR - T）疗法等。CAR - T 细胞疗法虽有效，但存在患者选择受限、副作用严重等问题。2024 年，美国 FDA 批准 lifileucel 用于治疗晚期或不可切除的黑色素瘤，这一批准凸显了 ACT 的潜力和挑战 。淋巴细胞清除是 ACT 的关键步骤，它能为输入的治疗细胞创造空间，减少抑制性细胞群体，增强治疗效果 。
- 免疫检查点抑制剂：免疫检查点抑制剂（ICIs）如针对 CTLA - 4 和 PD - 1 的单克隆抗体已获批用于临床治疗。ipilimumab 可用于治疗转移性黑色素瘤，但 tremelimumab 在多项临床试验中效果不佳 。ICIs 通过阻断免疫检查点，重新激活 T 细胞活性，但部分患者会出现不良反应，如免疫相关不良事件（irAEs） 。研究发现 ICIs 可促进肿瘤微环境（TME）中 T 细胞克隆的招募和扩增，但 T 细胞反应的驱动机制仍有待明确。此外，ICIs 治疗后部分患者会出现肿瘤进展加速的现象，即超进展性疾病（HPD），其机制尚不清楚 。
- 细胞因子和趋化因子：细胞因子在癌症免疫治疗中调节免疫反应，如 IFN - α 和 IL - 2 已获批用于癌症治疗，但细胞因子的临床应用受限于其短半衰期、窄治疗窗口和高毒性 。IL - 15 等细胞因子在免疫治疗中展现出潜力，目前研究聚焦于改进递送方法、优化细胞因子特性和联合治疗等方面 。趋化因子调节免疫细胞的迁移和组织分布，在肿瘤免疫中发挥复杂作用。不同趋化因子及其受体在肿瘤进展和免疫治疗中具有不同功能，如 CCR2、CXCR2、CCR7 和 CCR4 等，它们可作为潜在的治疗靶点 。
- 联合免疫治疗：联合免疫治疗结合化疗、放疗等其他治疗方式，在多种癌症治疗中显示出有前景的免疫和临床反应 。化疗与免疫治疗联合可通过多种机制增强抗癌效果，如促进肿瘤细胞死亡、增强 T 细胞交叉启动、恢复 DCs 的抗原呈递功能等，但也面临一些问题，如部分临床试验设计未充分评估化疗在联合治疗中的作用 。放疗可激活多种免疫增强机制，与免疫治疗联合能产生协同效应，如增强 Fas 表达、促进 T 细胞浸润、引发铁死亡等，但放疗也存在免疫抑制作用，需合理应用 。
个性化免疫治疗
个性化免疫治疗根据患者肿瘤特征和免疫状态制定个体化治疗方案。肿瘤细胞的遗传改变产生新抗原，新一代测序技术有助于识别这些新抗原，但肿瘤异质性给个性化治疗带来挑战 。目前基于 T 细胞的癌症免疫治疗方法包括主动疫苗接种、过继细胞转移疗法和 ICB，它们在临床治疗中取得了一定效果，但仍需进一步优化 。例如，个性化新抗原疫苗在黑色素瘤和肺癌等治疗中展现出潜力，但也面临新抗原预测和鉴定困难、免疫原性不确定等问题 。
影响癌症免疫治疗的因素
- 肿瘤类型：肿瘤类型显著影响免疫治疗效果。具有高突变负荷的肿瘤（如黑色素瘤、肺癌和微卫星不稳定性高（MSI - H）的肿瘤）通常产生更多新抗原，对免疫治疗更敏感；而低突变负荷的肿瘤（如胰腺癌和某些乳腺癌）免疫反应较弱 。此外，TME 的特征也很关键，“热” TME（如黑色素瘤和肺癌）免疫细胞浸润高，对 ICIs 反应好；“冷” TME（如胰腺癌、胶质母细胞瘤和卵巢癌）免疫细胞浸润少，免疫抑制成分多，免疫治疗效果差 。
- TME 异质性：TME 是一个复杂的生态系统，其异质性指肿瘤不同区域在细胞组成、分子信号和免疫细胞存在等方面的差异 。这种异质性导致肿瘤对免疫治疗的反应不同，免疫抑制区域可能使肿瘤逃避治疗，影响整体疗效 。
- 肠道微生物群：肠道微生物群在调节癌症免疫治疗疗效中起重要作用，尤其是对靶向 PD - 1/PD - L1 途径的 ICIs 。研究发现，对 ICIs 治疗有反应的患者肠道微生物群多样性更高，特定细菌种类与治疗反应相关 。抗生素使用会破坏肠道微生物群，影响免疫治疗效果 。肠道微生物群通过多种机制影响免疫治疗，如调节局部和全身免疫反应、促进 DC 成熟、影响 T 细胞分化等 。
- 新抗原：新抗原是肿瘤细胞特有的异常蛋白质，免疫原性高，在激活免疫系统中起关键作用 。新抗原的识别和预测是新抗原疗法的关键步骤，但存在技术挑战，且并非所有预测的新抗原都具有免疫原性 。肿瘤异质性和 TME 的动态变化也增加了新抗原治疗的复杂性 。在 CAR - T 细胞疗法和 ICB 治疗中，新抗原发挥着重要作用，但也面临免疫逃逸等问题 。
- 突变：肿瘤突变影响免疫治疗效果，肿瘤突变负荷（TMB）与 ICIs 疗效相关，但 TMB 单独作为预测生物标志物存在局限性 。PD - L1 表达和 TMB 都可用于预测 ICB 反应，但 PD - L1 表达存在不一致和异质性问题 。此外，研究发现一些基因的单核苷酸变异（SNVs）与免疫治疗的疗效和不良反应相关，如 PD - 1 轴相关基因的 SNVs 。
免疫治疗药物
- 小分子和合成药物：小分子抑制剂可通过多种策略增强癌症免疫治疗效果，如调节免疫抑制性 TME、抑制肿瘤增殖、靶向免疫检查点等 。许多小分子免疫调节剂在临床前和临床试验中显示出潜力，与其他免疫治疗策略联合使用可产生协同效应 。
- 抗体：抗体在癌症免疫治疗中精准引导免疫反应。双特异性和三特异性抗体可同时靶向多个分子，增强免疫细胞对肿瘤细胞的识别和杀伤能力 。例如，PPAB001 可同时靶向 CD24 和 CD47，增强巨噬细胞介导的吞噬作用；trispecific 抗体可通过结合 CD3、CD28 和肿瘤相关抗原，增强 T 细胞激活 。多种抗体在临床治疗中取得了良好效果，如 Daratumumab 可有效治疗骨髓瘤，Sabatolimab 和 Ivonescimab 等也在临床试验中展现出一定潜力 。
- 肽：基于肽的纳米颗粒和纳米组装体可用于降解免疫检查点蛋白、增强化疗和免疫治疗效果 。例如，肽基蛋白水解靶向嵌合体纳米颗粒（PT - NPs）可降解 PD - L1，增强 T 细胞介导的肿瘤破坏；肽纳米管可递送 STING 激动剂，诱导抗肿瘤免疫反应 。此外，靶向免疫检查点的肽和与新抗原结合的肽在癌症免疫治疗中也发挥着重要作用 。
- 疫苗：癌症疫苗通过增强免疫系统对癌细胞的识别和消除能力发挥作用，分为预防性疫苗和治疗性疫苗 。预防性疫苗如 HPV 和 HBV 疫苗可降低相关癌症风险，治疗性疫苗如 sipuleucel - T 和个性化新抗原疫苗在临床研究中显示出一定疗效，但癌症疫苗面临肿瘤异质性、免疫逃逸和疫苗递送等挑战 。
基因治疗与纳米技术在癌症免疫治疗中的应用
- 基因治疗：基因治疗在癌症免疫治疗中用于调节关键基因表达，但面临脱靶效应、药代动力学不佳、肿瘤部位积累不足和被 RNase 酶降解等问题 。通过优化纳米颗粒递送系统有望克服这些挑战，如利用 siRNA 技术调节肿瘤细胞相关基因表达，增强免疫治疗效果 。
- 纳米技术：纳米技术在癌症免疫治疗和 TME 重塑中应用广泛。纳米颗粒可用于递送免疫治疗药物、激活免疫细胞和调节 TME 。例如，可电离脂质纳米颗粒可整合免疫检查点抑制到 mRNA CAR - T 细胞开发中；巨噬细胞启发的多功能纳米颗粒可递送 TGF - β 抑制剂，增强抗肿瘤免疫反应 。但纳米技术在癌症免疫治疗中也面临靶向运输、生物屏障和成本效益等挑战 。
癌症免疫治疗的不良反应
癌症免疫治疗在增强免疫反应的同时，可能引发严重不良反应，如 irAEs，包括全身炎症、胃肠道毒性、内分泌病变和肺炎等，还可能出现罕见但严重的毒性，如心肌炎、神经病变和肾衰竭等 。ICIs 治疗可能导致 irAEs，其发生率和严重程度受多种因素影响，如 ICI 类型、剂量、治疗方式和累积暴露时间等 。此外，ICIs 治疗后部分患者会出现 HPD 现象，其机制尚不清楚 。通过开发更精准的治疗方法、联合免疫调节药物、早期监测和干预等策略，可减少免疫治疗的不良反应 。
基础研究进展
- 分子通路：多种分子通路参与肿瘤免疫逃逸，如 TRIB3 通过抑制 STAT1 - CXCL10 通路减少 CD8+ T 细胞浸润，促进结直肠癌（CRC）免疫逃逸；PI3Kβ 信号通路在 PTEN 缺陷的乳腺癌中调节免疫逃逸等 。研究这些分子通路有助于发现新的治疗靶点，开发更有效的免疫治疗策略 。
- 非编码 RNA：非编码 RNA 在癌症免疫治疗中发挥重要作用。例如，miR - 155 可增强 CD8+ T 淋巴细胞的抗肿瘤功效；miR - 5119 可增强 DC - 基于的免疫治疗效果；长非编码 RNA LIMIT 可增强 MHC - I 表达和免疫原性 。此外，circRNAs 如 circHMGB2 和 circ - CPA4 也在肿瘤免疫中发挥作用，它们可调节 TME 和免疫逃逸 。
- 表观遗传因素：肿瘤发生涉及遗传突变和表观遗传修饰，表观遗传变化可导致 TME 免疫抑制，影响免疫治疗效果 。DNA 去甲基化剂和 LSD1 抑制剂等表观遗传药物可逆转免疫抑制，与 ICIs 联合使用可增强抗肿瘤免疫反应 。
- 外泌体：外泌体在肿瘤免疫编辑中起重要作用，不同来源的外泌体在肿瘤免疫中具有不同功能 。肿瘤衍生的外泌体在肿瘤进展中可能抑制免疫反应，而免疫细胞衍生的外泌体可能具有抗肿瘤作用 。工程化外泌体可用于癌症治疗，如携带 antisense oligonucleotide 靶向 STAT6 的外泌体可将肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）转化为 M1 - 样表型，抑制肿瘤生长 。
- 细胞死亡机制：细胞死亡机制在癌症免疫治疗中至关重要。自噬在癌症中的作用复杂，抑制癌症相关成纤维细胞（CAFs）中的自噬可增强癌症对治疗的敏感性；铁死亡是一种铁依赖性的细胞死亡方式，可通过多种机制诱导，增强铁死亡可提高免疫治疗效果；坏死性凋亡和焦亡等细胞死亡方式也与癌症免疫治疗相关，调节这些细胞死亡机制有望改善免疫治疗疗效 。
结论、展望与未来挑战
癌症免疫治疗为癌症治疗带来了新希望，但仍面临诸多挑战。如免疫治疗对实体瘤的疗效有限，存在不良反应，个性化治疗的大规模生产和商业化困难，肿瘤细胞存在免疫逃逸机制，可靠预测生物标志物的发现仍有很大空间等 。未来，可通过优化个性化医疗策略、发展纳米级递送系统、调节肠道微生物群、将 “冷” 肿瘤转化为 “热” 肿瘤、整合人工智能技术和开发更先进的动物模型等方向，进一步推进癌症免疫治疗的发展，提高癌症治疗效果 。
