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非小细胞肺癌（NSCLC）中 PIK3CA 突变会导致治疗难题。研究人员开展了 TMTP1 修饰的癌症干细胞来源的细胞外囊泡（TMTP1-TSRP-EVs）相关研究，发现其可重塑肿瘤微环境，抑制骨转移和克服免疫检查点抵抗，为治疗带来新策略。
肺癌，作为全球癌症相关死亡的主要原因之一，一直是医学界的 “硬骨头”，尤其是非小细胞肺癌（NSCLC）。NSCLC 患者数量庞大，死亡率居高不下，严重威胁着人类健康。目前，针对 NSCLC 的治疗面临诸多挑战，其中 PIK3CA 基因突变的 NSCLC 患者更是深陷困境。这类患者不仅容易发生骨转移，导致剧烈疼痛、骨折等严重并发症，而且对免疫检查点抑制剂（ICIs）存在原发性抵抗，使得治疗效果大打折扣。传统治疗方法主要针对肿瘤细胞本身，难以从根本上解决这些问题，因此，开发新的治疗策略迫在眉睫。
在这样的背景下，哈尔滨医科大学附属肿瘤医院的研究人员勇敢地向难题发起挑战，开展了一项极具意义的研究。他们将目光聚焦于肿瘤靶向肽 1 修饰的癌症干细胞来源的细胞外囊泡（TMTP1-TSRP-EVs），试图探索其在重塑肿瘤微环境（TME）、预防 PI3K 突变型 NSCLC 骨转移以及逆转原发性免疫检查点抵抗方面的作用机制。经过一系列严谨的实验研究，他们发现 TMTP1-TSRP-EVs 能够显著抑制肿瘤生长，减少 PD-L1 表达，增强 CD8+ T 细胞浸润，有效重塑免疫抑制微环境，不仅抑制了骨转移，还克服了对 ICIs 的原发性抵抗。这一研究成果意义重大，为 PIK3CA 突变型 NSCLC 的治疗提供了全新的策略，有望打破传统治疗的局限，改善患者的预后和生存率。该研究成果发表在《Cell Death and Disease》杂志上。
研究人员在此次研究中运用了多种关键技术方法。首先，从癌症基因组图谱（TCGA）和国际癌症基因组联盟（ICGC）数据库获取 NSCLC 基因表达和突变数据，进行生物信息学分析。接着，通过 CRISPR/Cas9 技术构建 PIK3CA 突变和野生型 NSCLC 细胞系。此外，利用球体形成实验分离癌症干细胞（CSCs）及其分泌的细胞外囊泡（EVs），并采用化学偶联和电穿孔技术构建 TMTP1-TSRP-EVs。最后，通过体内外实验验证相关作用效果。
下面来详细看看研究结果：
- PIK3CA 突变可能是 NSCLC 的潜在免疫原性突变：研究人员从 TCGA 和 ICGC 数据库获取数据，经分析确定 PIK3CA 等 5 个关键突变基因。PIK3CA 突变与肿瘤突变负荷（TMB）显著相关，且会导致巨噬细胞免疫浸润显著减少12。
- PI3K 突变促进 NSCLC 骨转移并导致原发性免疫检查点抵抗：研究人员利用 CRISPR/Cas9 系统构建突变细胞系，通过体内实验发现 PIK3CA 突变加速骨转移，降低 Nivolumab（一种 ICIs）抑制肿瘤生长的效果，还会使肿瘤组织中 PD-L1 蛋白水平升高，CD8+ T 细胞浸润减少34。
- TSRP 抑制 PI3K/Akt/mTOR 通路，抑制 PI3K 突变导致的 NSCLC 骨转移：研究人员对购买的 TSRP 进行表征，通过动物实验发现 TSRP 可减轻骨转移负担。转录组测序和通路富集分析表明，TSRP 抑制骨转移与下调 PI3K/Akt/mTOR 通路有关，后续实验也验证了这一结论56。
- TSRP 重塑 PI3K 突变型 NSCLC 的 TME：免疫浸润分析发现，TSRP 处理后小鼠肿瘤组织中浸润的 CD8+ T 细胞和 M1 巨噬细胞增多，M2 巨噬细胞减少。体内实验进一步证实了 TSRP 对免疫细胞浸润的影响，表明其可通过抑制 PI3K/Akt/mTOR 通路重塑 TME78。
- TSRP 逆转 PI3K 突变型 NSCLC 的原发性免疫检查点抵抗：研究人员通过体内外实验对比发现，TSRP 可增强 Nivolumab 的治疗效果，降低 PD-L1 蛋白水平，增加 CD8+ T 细胞浸润。机制研究表明，TSRP 通过抑制 PI3K/Akt/mTOR 通路，调节关键分子，发挥逆转免疫检查点抵抗的作用910。
- TMTP1-TSRP-EVs 的合成与表征：研究人员成功从 A549 细胞中分离出 CSCs 及其分泌的 EVs，并构建了 TMTP1-TSRP-EVs。实验证实了其成功构建和被 NSCLC 细胞摄取，且 TMTP1 修饰增强了细胞对其的摄取1112。
- TMTP1-TSRP-EVs 逆转 PI3K 突变型 NSCLC 的原发性免疫检查点抵抗：体外实验表明，TMTP1-TSRP-EVs 可显著抑制 PI3K/Akt/mTOR 通路，降低 PD-L1 表达，增强 CD8+ T 细胞增殖能力。体内实验也证实其能有效抑制肿瘤生长，逆转免疫检查点抵抗1314。
- TMTP1-TSRP-EVs 重塑 TME 并抑制 PI3K 突变型 NSCLC 的骨转移：IHC 分析显示，TMTP1-TSRP-EVs 可增加 CD8+ T 细胞和 M1 巨噬细胞浸润，减少 M2 巨噬细胞浸润，重塑 TME。同时，它还能抑制 PI3K/Akt/mTOR 通路，抑制肿瘤细胞骨转移，且具有良好的生物相容性1516。
研究结论和讨论部分指出，PI3K 突变会促进 NSCLC 骨转移并导致原发性免疫检查点抵抗，而制备的 TMTP1-TSRP-EVs 可通过抑制 PI3K/Akt/mTOR 通路重塑 TME，预防骨转移和原发性免疫检查点抵抗。该研究为解决 NSCLC 治疗难题提供了新策略，有助于深入了解 NSCLC 骨转移机制，开发新的治疗靶点。不过，研究也存在一定局限性，如缺乏临床试验数据、样本量有限等。未来需进一步优化 TMTP1-TSRP-EVs 的制备过程，开展更多研究，推动其临床应用，为癌症患者带来新的希望。
