ZIP8通过调控铁死亡驱动食管癌进展的机制研究及天然化合物川陈皮素的靶向干预

本研究针对食管鳞癌(ESCC)治疗困境，揭示了锌转运蛋白ZIP8通过锌离子依赖的CREB/GPX4轴抑制铁死亡(ferroptosis)促进肿瘤进展的新机制。研究人员通过生物信息学筛选、分子对接和功能实验，发现天然化合物川陈皮素(Nobiletin)能特异性靶向ZIP8，通过恢复铁死亡抑制ESCC生长。该研究为ESCC提供了新的治疗靶点和候选药物，发表于《Cell Death and Disease》。

　　

研究背景
食管鳞状细胞癌(ESCC)在全球癌症死亡率中高居第六位，五年生存率不足20%，现有治疗手段效果有限。铁死亡作为一种铁依赖性程序性细胞死亡方式，在肿瘤抑制中起关键作用，但其在ESCC中的调控机制尚不明确。锌离子稳态失调与多种癌症相关，而锌转运蛋白ZIP8(SLC39A8)在ESCC中的作用仍是未解之谜。

研究设计与方法
郑州大学的研究团队整合GSE75241和TCGA数据库进行生物信息学分析，结合免疫组化验证ZIP8表达。通过shRNA敲降、过表达实验和化合物筛选，发现天然黄酮类化合物川陈皮素(Nobiletin)的作用。采用DARTS(药物亲和响应靶标稳定性)和CETSA(细胞热转移实验)验证药物-靶标互作，通过流式细胞术检测脂质过氧化(BODIPY^TM 581/591 C11探针)，并利用PDX(患者来源异种移植)模型进行体内验证。

研究结果

1. ZIP8作为ESCC关键因子鉴定
   生物信息学分析发现1520个差异基因，KEGG富集显示铁死亡通路显著激活。ZIP8在ESCC组织中表达量较正常组织升高2.5倍，且与不良预后显著相关。

2. ZIP8促癌功能验证
   shRNA敲降ZIP8使KYSE450细胞增殖率下降68%，克隆形成减少83%。过表达实验证实ZIP8通过锌离子内流促进细胞生长。

3. 锌-CREB-GPX4调控轴发现
   ZIP8敲降导致细胞内Zn²⁺浓度降低47%，p-CREB(Ser133)水平下降，GPX4表达减少65%。锌螯合剂TPEN处理再现了该效应，证实锌依赖性调控。

4. 川陈皮素的靶向作用
   分子对接显示川陈皮素与ZIP8的GLU-65和ARG-116结合。40μM处理使ZIP8蛋白降解加速2.3倍，并通过降低Zn²⁺-CREB-GPX4轴活性，使脂质过氧化水平提升3.1倍。

5. 体内外抗肿瘤效果
   60 mg/kg川陈皮素使PDX模型肿瘤体积缩小62%，IHC显示Ki-67阳性率降低55%，GPX4表达下降70%。

结论与意义
该研究首次阐明ZIP8通过"锌离子-pCREB-GPX4"轴抑制铁死亡促进ESCC进展的分子机制，发现川陈皮素可通过靶向降解ZIP8蛋白恢复铁死亡敏感性。这不仅为ESCC提供了新的预后标志物和治疗靶点，也为天然抗肿瘤药物的开发提供了理论依据。研究创新性地将锌离子代谢与铁死亡调控网络相联系，为癌症治疗提供了"金属离子-表观调控-细胞死亡"的多维干预策略。