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头颈鳞癌（HNSCC）复发率高、预后差，放疗效果个体差异大。研究人员开展了关于 FLOT1 相关基因特征预测 HNSCC 患者生存及放疗抵抗机制的研究。结果显示该基因特征可预测生存，抑制 FLOT1 能增敏放疗。这为精准治疗提供依据。
在癌症的 “战场” 上，头颈鳞癌（HNSCC）是一位难缠的 “对手”。它常发生在口腔、咽部等黏膜上皮，每年新发病例超 50 万。尽管医疗技术不断进步，但其 5 年生存率仍徘徊在 50% 左右。放疗是治疗 HNSCC 的重要手段，然而患者对放疗的反应和预后差异很大，这不仅影响治疗效果，还可能带来较高的副作用。而且，目前对于 HNSCC 放疗抵抗的机制尚不明确，难以精准筛选出能从放疗中获益的患者。为了解开这些谜团，来自韩国庆熙大学（Kyung Hee University）等机构的研究人员踏上了探索之旅，相关研究成果发表在《Cell Death Discovery》杂志上。
研究人员运用了多种关键技术方法。他们从公共数据库获取基因表达和临床数据，包括 TCGA 数据库（The Cancer Genome Atlas）、Fred Hutchinson 癌症研究中心（FHCRC）队列、希腊 AHEPA 医院队列和 UNC CHAPEL HILL 队列的数据。通过 Pearson 相关性分析、LASSO 回归等方法筛选 FLOT1 相关基因，构建预测模型。同时，利用细胞系实验和动物模型实验，探究 FLOT1 在放疗抵抗中的作用机制。
下面让我们详细看看研究的具体成果：
- FLOT1 相关基因特征的识别与验证：研究人员系统分析了 TCGA 队列中 HNSCC 患者的基因数据，通过 Pearson 相关性分析筛选出与 FLOT1 基因表达相关的 30 个基因，再经 LASSO 回归确定了 10 个关键基因（如 FLOT1、RNF181 等）。依据这些基因构建的特征模型，将患者分为高风险（FLOT1 HR）和低风险（FLOT1 LR）亚组。在 TCGA 队列中，FLOT1 HR 亚组患者 5 年总生存率（OS）显著低于 FLOT1 LR 亚组。随后，在三个独立队列（FHCRC、希腊和 UNC 队列）中进行验证，结果显示 FLOT1 相关基因特征能有效区分患者亚组，且 FLOT1 HR 亚组患者预后更差12。
- 独立预后因素分析：进一步分析发现，FLOT1 相关基因特征是 HNSCC 患者总生存的独立预后因素。通过单因素和多因素 Cox 比例风险回归模型，证实其在考虑性别、HPV 状态等临床因素时，仍能显著预测患者生存。研究人员还构建了包含多种临床指标的列线图模型，该模型预测结果与实际结果一致性良好3。
- 与肿瘤分期和放疗反应的关系：研究发现，在早期肿瘤患者中，FLOT1 HR 和 FLOT1 LR 亚组的 5 年 OS 率无显著差异；但在晚期肿瘤患者中，FLOT1 HR 亚组的 5 年 OS 率明显更低。在放疗方面，FLOT1 LR 亚组患者从放疗中获益显著，而 FLOT1 HR 亚组患者接受放疗后的 OS 比 FLOT1 LR 亚组更差。这表明 FLOT1 相关基因特征与放疗反应密切相关45。
- FLOT1 与 HPV 状态的关系：HPV 状态与 HNSCC 患者预后相关。研究显示，无论 HPV 阳性还是阴性，FLOT1 相关基因特征都能预测患者预后。在接受放疗的患者中，FLOT1-HR 亚组在 HPV 阳性和阴性患者中的预后均比 FLOT1-LR 亚组差6。
- 作用机制研究：通过细胞系实验，研究人员发现抑制 FLOT1 表达可增强 HNSCC 细胞的放疗敏感性。沉默 FLOT1 后，细胞对辐射更敏感，克隆形成能力下降。机制上，FLOT1 通过调节 PTEN/IGF1R 轴影响放疗抵抗，抑制 FLOT1 表达可激活 PTEN，下调 IGF1R 表达。此外，抑制 FLOT1 还能促进放疗诱导的细胞凋亡，降低抗凋亡蛋白 BCL2 和 MCL1 的表达78。
- 体内实验验证：在裸鼠异种移植模型中，研究人员发现联合放疗和抑制 FLOT1 表达（CH siFLOT1）能显著抑制肿瘤生长，且对小鼠体重无明显影响。这表明联合治疗可有效克服体内模型的放疗抵抗9。
研究结论表明，FLOT1 相关基因特征是 HNSCC 患者预后的有力预测指标，可帮助识别可能从放疗中获益的患者。抑制 FLOT1 表达能增强放疗敏感性，为 HNSCC 的放疗提供了新的潜在治疗策略。不过，该研究也存在一些局限性，如 PTEN 和 IGF1R 在 HNSCC 中的具体作用机制还需进一步明确，验证队列样本量较小，放疗剂量和方案的差异对结果的影响也有待评估。未来还需要更多研究来完善这些不足，推动 HNSCC 的精准治疗迈向新高度。
