利用人体皮肤活检模型揭示氢氯噻嗪光毒性作用机制及其与皮肤癌风险关联

本研究针对利尿剂氢氯噻嗪(HCT)与紫外线(UV)暴露协同增加非黑色素瘤皮肤癌风险的临床争议，开发了创新性人体皮肤活检模型。研究人员通过UVA/UVB辐照实验发现：HCT作为光敏剂可剂量依赖性激活p53-MDM2信号轴，高剂量UVA(5 J/cm2)更会引发DNA损伤(yH2A.X标记)和炎症反应(TNFα/IL6上调)。该研究为心血管药物光毒性评估提供了替代动物实验的人体模型，对平衡降压治疗获益与皮肤癌风险具有重要临床指导价值。

　　

在高血压治疗领域，氢氯噻嗪(HCT)作为经典利尿剂已应用半个多世纪，但近年流行病学研究揭示其可能增加非黑色素瘤皮肤癌风险，这一发现引发临床用药的"进退两难"。欧洲地区因此出现HCT处方量下降却缺乏等效替代药物的困境，可能影响数百万患者的血压控制。更棘手的是，其潜在致癌机制始终未明——究竟是药物本身的光敏特性增强紫外线损伤，还是统计偏倚造成的假关联？这个涉及心血管安全和皮肤健康的重大争议，亟需从分子层面破解谜团。

德国萨尔大学医院联合多学科团队在《Communications Biology》发表创新研究，首次建立人体皮肤活检模型来解密HCT的光致癌机制。研究采用9例遗体捐赠者的臀部皮肤（年龄84.5±3.2岁，Fitzpatrick II-III型），通过UVA(365nm)/UVB(302nm)精确辐照系统，结合LC-HRMS/MS药物浓度监测、免疫荧光双标(yH2A.X/p53)和Western blot等关键技术，揭示了HCT通过干扰p53-MDM2平衡调控网络促进皮肤癌变的分子开关。

模型验证与光毒性响应
研究团队首先用光毒性阳性对照8-MOP验证模型可靠性，证实该系统能准确捕捉到UVA诱导的DNA损伤(yH2A.X)、p53磷酸化及炎症因子TNFα上调等典型光毒性反应。特别值得注意的是，低剂量UVA(300 mJ/cm²)在HCT处理组引发独特的"无损伤激活"现象：p53蛋白水平升高2.1倍（P=0.017），其核转位比例达对照组的4.7倍（P=0.0297），同时伴随MDM2 mRNA表达上调，但此时尚未检测到DNA损伤标志物yH2A.X。这种"先于DNA损伤"的p53通路异常激活，提示HCT可能通过光敏作用直接干扰细胞周期检查点调控。

剂量依赖的光致癌机制
当UVA剂量升至5 J/cm²时，HCT的协同效应更为显著：yH2A.X阳性细胞比例飙升至94.5%（P<0.01），同时p38 MAPK磷酸化水平增加3倍，促炎因子IL-6、TNFα表达显著上调。有趣的是，高剂量UVA还选择性抑制了皮肤天然保护屏障——维生素D受体(VDR)和促凋亡受体P2X7的mRNA表达（分别降低56%和61%），这种"双重打击"效应可能为恶性细胞逃逸免疫监视创造条件。相比之下，UVB引发的DNA损伤和炎症反应不受HCT影响，说明两种紫外线致癌路径存在本质差异。

分子开关的时空特征
时间动态分析显示，HCT+UVA组的p53-MDM2轴激活呈现明显时相特征：6小时即出现MDM2转录上调（2.1倍，P=0.0062），24小时后p53磷酸化水平持续升高（3.1倍，P=0.002）。这种持续的p53-MDM2平衡破坏，在动物模型中已被证实会导致肝细胞异常增殖和慢性炎症。研究人员特别指出，反复的p53-MDM2失调可能比单次DNA损伤更具致癌风险，因为前者可能造成基因组不稳定的累积效应。

这项研究不仅首次在人体组织层面证实HCT的光敏特性，更创新性地提出"紫外线剂量-分子应答"三级模型：低剂量UVA激活p53-MDM2监控系统；中高剂量叠加DNA损伤和炎症；长期暴露则通过VDR/P2X7抑制促进癌变。该发现为解释流行病学争议提供了分子基础，同时建立的人体皮肤活检模型克服了传统动物实验的种属差异问题，为药物光安全性评估带来范式转变。临床实践中，研究建议对长期服用HCT患者实施差异化的紫外线防护策略——重点防范UVA波段，而非全面限制户外活动。未来研究可拓展至其他光敏性心血管药物评估，并探索VDR激动剂等干预措施能否阻断HCT相关癌变进程。