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目前对生殖系 CHEK2 变异在造血系统恶性肿瘤（HMs）中的作用了解不足。研究人员检测了患者、队列及小鼠模型中的 CHEK2 变异，发现其是 HHM 风险等位基因。这为 HMs 的诊断、治疗及遗传咨询提供了重要依据。
在生命的微观世界里，基因就像精密的 “生命密码”，掌控着人体的生长、发育和健康。其中，CHEK2 基因编码的检查点激酶 2（CHK2）蛋白，在 DNA 损伤反应（DDR）通路中扮演着关键角色，如同道路上的 “交通警察”，指挥细胞应对 DNA 损伤，维持基因组的稳定性。
长期以来，科学家们知道有害的 CHEK2 基因胚系变异与乳腺癌、前列腺癌等实体瘤的发病风险相关。然而，在造血系统恶性肿瘤（HMs，包括白血病、淋巴瘤等严重威胁人类健康的疾病）领域，CHEK2 基因胚系变异的作用却一直迷雾重重。一些小规模研究虽暗示其可能参与非霍奇金淋巴瘤（NHL）、骨髓增生性肿瘤（MPNs）和骨髓增生异常综合征（MDS）等疾病的发展，但缺乏全面、系统的研究，无法明确其在 HMs 中的真正角色。这就像在黑暗中摸索，医生们难以准确评估患者的患病风险，制定精准的治疗方案，患者也在不确定性中承受着巨大的身心压力。
为了揭开这层神秘的面纱，来自加拿大、美国、澳大利亚等多个国家的研究人员组成了强大的科研团队，展开了一场深入的探索之旅。他们的研究成果发表在《Leukemia》杂志上，为我们带来了重要的启示。
研究人员运用了多种关键技术方法。首先是队列研究，他们收集了来自芝加哥大学（University of Chicago，UC）的有已知遗传癌症风险等位基因或疑似遗传性血液系统恶性肿瘤（HHM）综合征的患者数据，以及犹他大学（University of Utah）经检测携带 CHEK2 p.I157T 变异且有实体瘤遗传癌症风险的个体数据。其次，进行了全基因组和表型组关联研究，从英国生物银行（UK Biobank，UKBB）获取数据，探究 CHEK2 基因与疾病的关联。此外，还对公开的急性髓系白血病（AML）和骨髓增生异常综合征（MDS）数据集进行分析，并构建了 Chek2 p.I161T 基因敲入小鼠模型，从不同角度深入研究 CHEK2 基因变异的影响。
下面来看看具体的研究结果：
- CHEK2 变异在 HHM 检测队列中的情况：在 UC 的 HHM 队列 1593 名研究参与者中，研究人员发现了 92 例携带 CHEK2 变异的患者，其中 87% 为致病性（P）或可能致病性（LP）的胚系 CHEK2 变异（CHEK2-path） 。最常见的变异是 p.I157T，占 53%。携带 CHEK2-path 的患者中，74% 被诊断患有 HMs，包括髓系和淋巴系恶性肿瘤，且部分髓系恶性肿瘤为第二原发性肿瘤。在 CHEK2 p.I157T 携带者中，患 HMs 的比例更高，并且该变异在 HMs 患者中显著富集。
- CHEK2 p.I157T 患者在实体瘤风险队列中的特征：在犹他大学确定的 42 例携带 CHEK2 p.I157T 的个体中，71% 有个人恶性肿瘤病史，主要是乳腺癌和前列腺癌，同时 36% 有 HM 家族史，表明该变异与 HMs 存在关联。
- 表型组和全基因组关联研究结果：通过英国生物银行的研究发现，CHEK2 基因的预测功能丧失（pLoF）变异与血液计数异常及髓系白血病相关，在髓系白血病的全基因组关联研究中，CHEK2 基因的 pLoF 变异与疾病存在显著关联，并且 CHEK2 是 HM 风险等位基因之一。
- CHEK2 变异在公开 MDS/AML 数据集中的情况：在公开的 AML 数据集中，1.2% 的患者有 P/LP CHEK2 变异，且存在一些特定融合基因的富集；在 MDS 数据集中，2% 的患者有 CHEK2-path 变异，但未观察到 CHEK2 p.I157T。
- Chek2 p.I161T 小鼠模型的特征：构建的 Chek2 p.I161T 小鼠模型中，携带该变异的小鼠白细胞计数增加，整体生存较差，造血干细胞和祖细胞（HSPC）存在缺陷，并且出现了血液系统恶性肿瘤的病理特征。
研究结论表明，有害的 CHEK2 基因胚系变异，尤其是 p.I157T，是髓系和可能的淋巴系恶性肿瘤的易感基因。CHEK2 基因可能在 HSPC 调节中发挥作用，携带 Chek2 p.I161T 变异的小鼠生存较差且易患 HMs。
这项研究意义重大。它为临床诊断和治疗提供了关键依据，提示应在评估 HHM 综合征和髓系恶性肿瘤患者时常规检测 CHEK2 基因变异，这有助于更准确地预测疾病风险，为遗传咨询和家系筛查提供有力支持，还能指导异基因造血干细胞移植供体的选择，并为针对这一特定患者群体的靶向治疗临床试验提供方向。同时，也为后续研究 CHEK2 基因在造血系统中的作用机制，以及开发更有效的治疗策略奠定了坚实基础，为攻克造血系统恶性肿瘤带来了新的希望。
