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本文回应了 Bishop 和 Plank 对 Sung 等人研究的质疑。Sung 等人利用三维（3D）患者特异性心脏模型，发现心肌梗死后室性心动过速（VT）有功能性折返成分，与 Bishop 和 Plank 的二维（2D）纯解剖模型不同。其研究经临床验证，对心脏疾病研究意义重大。
研究背景与质疑
在心血管疾病研究领域，缺血性心肌病引发的室性心律失常严重威胁人类健康。Sung 等人此前开展了一项关于梗死心脏中脂肪浸润作为室性心律失常范例的研究，探究了穿透性脂肪（infiltrating adipose tissue，inFAT）在缺血性心肌病中的致心律失常作用。然而，Bishop 和 Plank 在一篇 “Matters Arising” 文章中对 Sung 等人的研究提出质疑。
Bishop 和 Plank 通过对一个简单二维（2D）计算模型进行数值研究，该模型由被绝缘体完全包围的薄组织通道构成，用于简化模拟人类梗死区的电行为，其中折返纯粹基于解剖结构，薄导电通道作为折返峡部。他们发现，当通道内的平面传导速度（CV）达到较低值（0.03 - 0.02 m/s-1）时，通过该薄绝缘通道的传播可能失败，并且在薄通道的入口和出口处存在显著的源 - 汇失配，导致传导速度急剧减慢。基于此，他们认为 Sung 等人可能高估了 inFAT 在缺血性心肌病中的致心律失常性。
三维模型与临床实际的差异
Sung 等人回应指出，在从患者对比增强磁共振成像或计算机断层扫描图像重建的三维（3D）患者特异性心脏模型中，并不存在 Bishop 和 Plank 所使用的二维模型中的那种几何结构。在一系列研究中，Sung 等人观察到心肌梗死后患者特异性模型中的室性心动过速（VT）具有显著的功能性折返成分，并非纯粹的解剖性折返。这种功能性折返在现代临床文献以及他们的缺血性心肌病个性化心脏数字双胞胎研究中均有大量记载。
VT 的功能性成分意味着一个或多个侧峡部边界是功能性阻滞线，由不同区域的电生理（EP）特性（如灰色区域、脂肪 - 心肌混合物、纤维脂肪浸润心肌等）以及由此产生的局部激活时间差异形成。因此，VT 侧峡部边界并不固定，会根据波前方向发生变化，这与 Bishop 和 Plank 的二维纯解剖折返模型在机制上存在本质区别。
功能性成分对研究结论的影响
人体梗死中重塑 / VT 的功能性成分产生了两个重要后果，使得 Bishop 和 Plank 的观点可能与人体心脏实际情况不相关。
一方面，改变 EP 特性的区域（如灰色区域或纤维脂肪浸润心肌，其具有较慢的 “固有” CV）通常相互接触或与正常 EP 特性的组织接触，在三维空间中不会像二维模型那样形成完全绝缘的通道。Sung 等人的 3D 患者模型显示，不存在被绝缘体完全包围的组织通道，也就不存在绝缘通道入口和出口处严重的源 - 汇失配导致的传导速度大幅降低的情况。
另一方面，由于三维个性化心脏数字双胞胎中不存在被疤痕完全隔离的存活组织通道，不同 EP 特性区域之间存在电紧张相互作用。这种电紧张作用会使电流从相邻的快速传导组织转移到较慢传导的组织中，加快重塑区域的传播速度。例如，在 Bishop 和 Plank 所引用的图中，简化模型看似基于的峡部与正常组织在壁内方向存在部分接触，这种接触通过电紧张相互作用影响传播，增加了 CV。在 Sung 等人的 3D 模型中，纤维脂肪浸润心肌通常部分被正常组织、灰色区域或脂肪 - 心肌混合物包围，电紧张相互作用使其传播速度加快。因此，Sung 等人 3D 心脏模型中的 CV 值与 Bishop 和 Plank 的绝缘通道中的值至少相差一个数量级。Sung 等人研究中 VT 电路的 CV 值在不同患者心脏中，根据 VT 电路内的位置不同，范围从超过 0.3 m/s-1到超过 0.6 m/s-1，这些值与临床结果一致。
研究方法的细节与可靠性
Sung 等人详细介绍了其研究中使用的数值方法和计算网格的质量。他们从患者特异性几何结构出发，利用商业软件（Mimics Innovation Suite；Materialise NV）通过自适应网格划分生成心室网格。首先在 Mimics（v22.0）中进行掩模处理，为每个图像中的每个体素分配四种组织标签之一（疤痕 / 脂肪、正常组织、灰色区域 / 脂肪 - 心肌混合物或纤维脂肪浸润心肌）。然后将标记的掩模图像堆栈导入 3 - matic（v14.0），去除错误分割的体素（如与心室主体不相连的部分）。在 3 - matic 中通过三步生成四个组织区域边界表面的离散表示：首先使用拉普拉斯平滑使每个组织区域自动生成的边界表面内的三角形大小均匀；其次使用非流形网格组装组合四个表面网格；最后在对三角形边长进行约束的情况下执行自适应网格划分过程。
Sung 等人的网格严格遵循 Boyle 等人建立的网格生成流程及其边长建议，所有自适应心脏网格的平均边长约为 390 μm。Boyle 等人通过对不同分辨率网格进行大量双心房器官水平模拟研究得出结论：这种多步骤自适应网格生成方法能够可靠地生成高质量有限元网格，患者间四面体边长的平均值和标准差变异性很小；对于所有考虑的情况，平均边长为 400 μm 的网格能够可靠且可重复地识别与每个个体重塑基质相关的所有折返性心律失常位点，且不会因离散化相关的传导减慢而产生虚假折返位点或传导阻滞。Sung 等人使用 Cardiac Arrhythmia Research Package 软件，采用隐式 - 显式 Crank - Nicolson 时间步长方案和一阶 Godunov 方案求解单域方程，以分析与临床 VT 匹配的模拟 VT，确保研究结果能反映患者的临床现实。
研究结论的临床验证
Sung 等人强调他们分析的 VT 与临床 VT 相匹配，研究结果经过临床数据验证，揭示的机制在各方面均有效。在论文发表后，多项新的临床研究进一步验证了他们的主要发现。Xu 等人的研究进一步证明了 inFAT 在 VT 心律失常发生中的重要机制作用，支持了脂肪浸润具有致心律失常性并在梗死相关 VT 中发挥作用的观点。还有研究表明 inFAT 与减速区共定位，与 Sung 等人的研究结果一致。这些都表明 Sung 等人的研究为心脏疾病和心律失常管理的研究开辟了新途径。
研究协议的区别
Bishop 和 Plank 在其文章中将 Sung 等人的模拟协议称为 Virtual - heart Arrhythmia Risk Predictor（VARP）协议，但 Sung 等人指出这是错误的。VARP 协议是他们之前开发用于预测心律失常发生风险的，该协议允许使用较大的网格离散化或较低质量的网格，因为其目的只是展示从多个起搏位点中至少一个位点诱发心律失常的可能性，对折返位置并不关注，因此容忍一定程度的随机性。而 Sung 等人研究中的协议并非心律失常风险预测协议，二者在网格生成方法等方面存在差异。Sung 等人此前已在多篇文章及专业会议和出版物中对这两种协议进行区分，希望后续研究不再混淆。
网格相关问题及解决思路
在心脏电生理研究使用的有限元模型中，CV 与网格分辨率和质量存在内在关联。不同组织区域的固有 CV 值可能需要针对不同网格分辨率进行重新校准，或者在高分辨率网格上进行模拟，但这会带来过高的计算成本。一种替代方法是使用依赖规则网格的数值方法，如 Kaboudian 等人使用的快速有限差分计算方法，在这种方法中 CV 仅取决于单个空间离散化值，并且可以在三维几何结构中快速校准，有望解决网格参数与 CV 依赖关系复杂所带来的问题。
综上所述，Sung 等人通过详细阐述研究模型、方法、结果及临床验证情况，有力地回应了 Bishop 和 Plank 的质疑，进一步强调了其研究在缺血性心肌病致心律失常机制研究中的重要性，同时也为后续相关研究提供了方法学参考和新的研究思路。
