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为探究胰腺癌（PDAC）相关生物标志物，研究人员开展了胰腺癌胞外囊泡（sEVs）中蛋白质组的研究。结果发现 SLC5A3 在 PDAC 患者 sEVs 中高表达，影响肿瘤微环境，或可作为非侵入性早期检测标志物及治疗靶点。
在生命的微观世界里，癌症一直是威胁人类健康的 “恶魔”，而胰腺癌（Pancreatic Ductal Adenocarcinoma，PDAC）更是其中极为凶险的一种。它起病隐匿，早期诊断困难，多数患者确诊时已处于晚期，治疗手段有限，预后极差。目前，寻找能够早期、准确诊断胰腺癌的生物标志物，以及探索新的治疗靶点，成为了攻克胰腺癌的关键所在。
在这样的背景下，来自澳大利亚、意大利等多国研究机构的研究人员展开了深入探索，其研究成果发表在《Signal Transduction and Targeted Therapy》上。
研究人员采用了多种关键技术方法。在样本获取上，选取了 8 种 PDAC 患者来源的细胞系（PDCL）以及 MIA PaCa - 2 细胞模型。技术手段方面，运用差速超速离心法分离 sEVs；借助透射电子显微镜、单纳米颗粒追踪分析、蛋白质免疫印迹和蛋白质组学分析等技术对 sEVs 进行表征；利用质谱（MS）进行蛋白质组分析；通过基因表达谱交互分析（GEPIA）评估 SLC5A3 对 PDAC 患者生存的影响；采用药理学抑制（使用 SLC5 家族抑制剂根皮苷）和 CRISPR/Cas9 介导的基因敲除方法研究 SLC5A3 的功能 。
胰腺癌 sEVs 蛋白质组特征分析
研究人员从 8 种 PDAC PDCLs 和 MIA PaCa - 2 细胞模型中分离 sEVs，由于 TKCC - 26 和 TKCC - 27 细胞的 sEV 样本蛋白质产量不足而排除这两组。通过质谱（MS） - 基于的蛋白质组分析，在所有样本组中共鉴定出 3715 种细胞蛋白和 4496 种 sEV 蛋白。蛋白质组分析显示，不同 PDAC PDCLs 来源的 sEVs 蛋白质组成存在差异。有 1195 种蛋白在多个 sEVs 模型（TKCC 02、05、07、06、15 和 19）中共同存在，代表了 PDAC 来源 sEVs 的保守特征。同时，每个模型又有独特的蛋白集，反映了 sEV 蛋白质组基于不同 PDAC 模型来源的异质性。主成分分析表明，sEVs 可根据细胞模型的基因组稳定性 / 不稳定性和转移潜能呈现不同的聚类模式，说明 sEV 蛋白质组分析有助于区分不同基因组亚型和转移能力的 PDCLs。而且，基因组不稳定的细胞来源的 sEV 样本会独立聚类，如 TKCC 02。这一系列结果表明，来源细胞的基因组不稳定性程度会影响 sEVs 的蛋白质货物组成。
SLC5A3 与 PDAC 患者预后的关系
研究人员发现，与肌醇代谢和转运相关的蛋白质网络中，肌醇转运蛋白 SLC5A3 与不良预后相关。通过对 GEPIA 数据库数据集的分析，证实高 SLC5A3 表达与 PDAC 患者不良临床结局密切相关，进一步确认其作为 PDAC 潜在不良预后标志物的地位。
SLC5A3 在 PDAC 患者血浆 sEVs 中的表达及功能研究
对 8 名 PDAC 患者和 4 名健康对照者血浆来源的 sEVs 进行蛋白质组分析，结果显示 PDAC 患者 sEVs 中 SLC5A3 表达升高。为探究 SLC5A3 的功能，研究人员采用两种方法进行干预：使用 10 μM 根皮苷进行药理学抑制和 CRISPR/Cas9 介导的基因敲除。实验结果表明，这两种方法均能显著抑制癌相关成纤维细胞迁移和人微血管内皮细胞 - 1（HMEC - 1）的管状形成，说明 SLC5A3 在细胞调节和肿瘤发生中发挥重要作用，鉴于其在循环血浆中的存在，提示其具有作为诊断生物标志物的潜在价值。
研究结论
该研究首次报道了 sEVs 中的 SLC5A3，此前它与胰腺癌、疾病分期或临床结局并无关联。SLC5A3 在 PDAC 患者血浆 sEVs 中高表达，在健康患者样本中低表达，有望成为无创早期检测和晚期胰腺癌监测的预测诊断指标。功能研究表明，SLC5A3 直接影响肿瘤微环境动态，包括癌相关成纤维细胞迁移和血管生成，凸显其生物学意义。这一发现使 SLC5A3 成为通过液体活检进行无创早期检测的潜在关键标志物和潜在治疗靶点，为基于 PDAC 特定分子特征的精准治疗提供了新契机。同时，也为进一步研究 SLC5A3 在胰腺癌中的机制作用以及作为通过 EVs 进行信号传导的介质奠定了基础，有助于揭示肿瘤侵袭性的新途径和治疗干预的新靶点，最终为改善患者临床结局带来希望。
