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癌症治疗面临挑战，免疫疗法备受关注。研究人员针对癌症转录本异构体展开研究，整合多组学数据，发现其可产生可作用的新抗原。这为泛癌免疫治疗策略提供潜在依据，有望改善癌症治疗效果。
在癌症治疗的领域中，癌症一直是威胁人类健康的重大难题。它由健康细胞功能失调引发，癌细胞不仅内部分子变化不断积累，还能巧妙地逃避人体免疫系统的识别，这使得传统治疗方法常常陷入困境。免疫疗法作为新兴的治疗手段，其中新抗原疫苗备受瞩目，它就像是给免疫系统装上了 “精准导航”，能够引导免疫系统精准识别并消灭癌细胞。新抗原分为个性化新抗原和共享新抗原，共享新抗原因为能让众多患者受益，成为了科研人员竞相追逐的 “宝藏”。
以往研究主要聚焦于非同义体细胞突变产生的新抗原，但肿瘤发生是一个极其复杂的过程，会产生许多独特的转录组特征，比如可变剪接和异构体转换。异构体转换指的是正常组织中占主导的转录本异构体，在癌症组织中被另一种异构体替代的现象。这一过程就像是细胞内部的 “角色转换”，可能会产生新的抗原，成为潜在的治疗靶点。然而，之前对于异构体转换产生新抗原的研究还不够深入，存在许多未知。
为了深入探索这些未知，来自泰国朱拉隆功大学（Chulalongkorn University）的研究人员开展了一项极具意义的研究。他们整合了五个大规模转录组数据集，涵盖了 29 种癌症和 54 种正常组织类型的超过 19,500 个样本。经过一系列严谨的研究，他们发现癌症相关的异构体转换事件能产生可作用的新抗原，这些新抗原具备触发免疫反应的能力。这一发现意义非凡，意味着异构体转换事件有望成为各种癌症免疫治疗的新突破口，为癌症患者带来新的希望。该研究成果发表在《Scientific Reports》上。
研究人员在研究过程中运用了多种关键技术方法。首先是转录组数据采集，从多个公共数据库获取了不同格式的转录组数据。接着进行 RNA 测序数据处理，利用 FastQC 进行质量检测，通过 HISAT2 将数据映射到参考基因组，还用 Samtools 和 StringTie 等工具进行后续处理。在新抗原鉴定方面，借助 NetMHCPan 预测能与 HLA 结合的 9 聚体肽段，通过 BLASTP 筛选非人类蛋白质组中的肽段，并用 PepQuery 查询其在癌症和正常组织蛋白质组中的表达情况。最后，运用分子动力学模拟评估新抗原与 HLA 的结合特性。
下面来看具体的研究结果：
- 数据集选择对泛癌特异性异构体检测的影响：研究人员分别分析了 TCGA、PCAWG 和 ONCOBOX Cancer 三个癌症数据库与正常组织数据库，发现不同数据库检测到的泛癌特异性异构体数量差异较大。如 TCGA 与 GTEx 比较时，不同癌症类型的特异性异构体数量不同；综合多个数据库分析，发现数据集的样本数量和组织多样性会影响异构体的鉴定数量，而且 ONCOBOX 相关数据集可能存在系统差异。
- 乳腺癌和肺癌中常见的癌症特异性异构体：聚焦乳腺癌和肺癌，以 GTEx 和 ONCOBOX ANTE 分别为参考数据集进行分析。结果发现，以 GTEx 为参考时，乳腺癌和肺癌有一些共同的癌症特异性异构体，涉及免疫球蛋白基因；以 ONCOBOX ANTE 为参考时，又发现了其他与核糖体蛋白、细胞信号传导等相关的异构体。这些结果表明，不同参考数据集会影响异构体的鉴定，而且癌症特异性异构体在乳腺癌和肺癌中存在一定的共性。
- 泛癌异构体的功能相关性：研究人员对部分基因进行功能注释，发现如 LRRTM4 的异构体可能通过类似机制调节基因表达，影响癌症进展；HNRNPC 和 SELENBP1 的异构体在正常组织和癌症组织中的表达不同，且与癌症的发生发展密切相关，这些都说明泛癌异构体具有重要的功能相关性。
- 泛癌异构体衍生新抗原的可作用潜力探索：研究人员选取了 9 个代表性转录本进行深入分析，鉴定出许多能与 HLA 结合的 9 聚体肽段，其中部分肽段在癌症组织蛋白质组中被检测到，而在正常组织中未被检测到。这表明这些泛癌特异性转录本有可能产生可作用的新抗原。
- HLA 结合动力学作为新抗原筛选工具：通过分子对接和动力学模拟，研究人员发现部分预测的 9 聚体新抗原与 HLA 的结合力比匹配的正常肽更强，形成的氢键更多，结合自由能更低。这说明 HLA 结合动力学可以作为筛选新抗原的有效工具，帮助确定更具潜力的免疫治疗靶点。
在研究结论和讨论部分，研究人员指出，虽然该研究存在一定局限性，如仅为计算机模拟研究，且局限于 9 聚体肽段，但有力地证明了泛癌转录本异构体可以产生可作用的新抗原。后续还需要通过实验进一步验证这些新抗原与 HLA 的结合亲和力和免疫原性。不过，该研究为癌症免疫治疗开辟了新的方向，让人们看到了利用转录本异构体开发更广泛免疫治疗策略的希望。随着研究的不断深入，有望为癌症患者提供更有效的治疗方案，显著改善他们的预后。
