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阿尔茨海默病（AD）治疗面临挑战，现有单靶点药物无法阻止其进展。研究人员针对 46 种 2 - 氨基烷基 - 6 -（2 - 羟苯基）哒嗪 - 3（2H） - 酮衍生物展开研究。结果发现 13 种新衍生物活性良好且药代动力学性质佳，有望成为治疗 AD 的多功能药物。
阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD），这个可怕的 “大脑橡皮擦”，正无情地侵蚀着无数人的记忆与认知能力。随着全球老龄化加剧，它的危害愈发凸显。目前，AD 患者数量急剧上升，给家庭和社会带来了沉重负担。然而，现有的治疗药物大多是单靶点药物，无法有效阻止 AD 的发病或进展，这就如同在与病魔的战斗中，我们的武器太过单一，难以取得决定性胜利。因此，开发新型、有效的 AD 治疗药物迫在眉睫。
在这场与 AD 的对抗战中，来自摩洛哥西迪穆罕默德本阿卜杜拉大学、印度奇卡拉大学、沙特国王大学等机构的研究人员挺身而出。他们开展了一项极具意义的研究，旨在开发新的吡啶嗪衍生药物，作为创新的多功能药物来对抗 AD。研究成果发表在《Scientific Reports》上，为 AD 的治疗带来了新的希望。
研究人员运用了多种关键技术方法。首先是 2D - QSAR 建模，通过计算大量分子描述符构建模型，探索化合物结构与生物活性之间的关系。分子动力学模拟则用于评估配体 - 受体复合物的稳定性和动态行为。分子对接模拟帮助了解化合物与靶蛋白的结合模式。此外，还利用 ADMET 性质分析来预测化合物的药代动力学和毒性特征 。
在研究结果部分：
- QSAR 模型构建与分析：通过对 46 种衍生物计算分子描述符，构建了多种 QSAR 模型。如 MLR 模型使用 S - B、NHBD、SOVD、TD 和 TVC 五个描述符，具有较高的R2值（0.78）和较低的 RMSE 值（0.286），表明模型具有良好的统计可靠性，能有效预测pIC50值，反映分子结构与生物活性的关系。MNLR 和 ANN 技术构建的模型进一步优化了这种关系，ANN 模型的R2高达 0.89，RMSE 低至 0.17，预测准确性更高。
- 分子对接模拟：选择 C25、C27 和 Pred12 等化合物进行分子对接。结果显示，它们与抗 AD 药物的靶点乙酰胆碱酯酶（AChE）有相似的分子间相互作用，如与 Trp279、Asp72 和 Tyr334 等氨基酸残基相互作用，且结合能较低，表明这些化合物能有效结合靶点，发挥抑制作用。
- 分子动力学（MD）模拟：对 AChE 与配体 61、726 和 794 的复合物进行 100 ns MD 模拟。结果表明，这些复合物在模拟过程中表现出高稳定性，受体和配体的 RMSD 和 RMSF 值波动较小。配体通过疏水作用、氢键等与受体相互作用，进一步验证了化合物与靶点结合的稳定性，为药物的有效性提供了有力支持。
- 新化合物设计与评估：基于 2D - QSAR 研究结果，设计了 13 种吡啶嗪 - 3（2H） - 酮衍生物（Pred1 - Pred13）。经评估，它们的抑制活性与现有系列中最活跃的化合物相当或更优。同时，这些化合物符合 Lipinski 规则，具有良好的药代动力学性质，如高肠道吸收率、合适的分布容积等，且无明显毒性，展现出作为 AD 治疗药物的巨大潜力。
研究结论和讨论部分，本次研究成功开发了新的吡啶嗪衍生药物，作为创新的多功能药物用于治疗 AD。2D - QSAR 分析确定了影响生物活性的关键描述符，为设计更有效的化合物提供了指导。新设计的 13 种分子具有良好的活性和药代动力学性质，有望成为治疗 AD 的有效药物。这些发现为开发针对 AChE 的双结合位点抑制剂提供了理论依据，该抑制剂可针对 AChE、Aβ 发挥多种活性，延缓 AD 的进展 。这一研究成果为 AD 的治疗开辟了新的方向，为后续药物研发提供了重要的参考，让我们在对抗 AD 的道路上迈出了坚实的一步。相信在未来，基于这些研究成果，会有更多更有效的药物问世，帮助患者重拾记忆，重归正常生活。
