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帕金森病（PD）发病机制不明，阻碍神经保护疗法发展。研究人员用 [18F] FDOPA 和 [18F] fallypride 对 LRRK2 突变大鼠进行 PET 成像研究。结果显示 LRRK2-R1441C 大鼠背侧纹状体 D2 受体上调，该成果有助于评估 PD 治疗效果。
帕金森病（Parkinson’s disease，PD）是全球第二大常见的神经退行性疾病，它如同潜伏在人体中的 “隐形杀手”，悄无声息地破坏着人们的健康。PD 主要特征是黑质致密部（substantia nigra pars compacta，SNc）的多巴胺能神经元逐渐出现功能障碍、退化直至死亡，这些神经元与背侧纹状体相连，其受损会导致纹状体多巴胺缺乏，进而引发一系列运动问题。而且，PD 还是一种多系统疾病，它的行为、认知和自主神经等方面的症状，可能在运动症状出现前几十年就已存在。当患者出现明显的运动症状，被确诊为 PD 时，往往已经有 60 - 80% 的多巴胺能神经元丢失。目前，PD 的发病机制尚未完全明晰，这就像一座难以攀登的高峰，横亘在神经保护疗法发展的道路上，严重阻碍了相关治疗手段的研发。
在这样的背景下，英国牛津大学帕金森病中心（Oxford Parkinson’s Disease Centre，OPDC）等机构的研究人员，开展了一项意义重大的研究。他们运用正电子发射断层扫描（PET）成像技术，结合两种关键示踪剂 [18F] 氟多巴（[18F] FDOPA）和多巴胺 D2/3 受体配体 [18F] 氟阿吡啶（[18F] fallypride），对携带人类致病性 LRRK2 R1441C 或 G2019S 突变的老年转基因大鼠进行研究。该研究成果发表在《Scientific Reports》上，为帕金森病的研究开辟了新的方向。
研究人员在开展这项研究时，主要运用了以下几种关键技术方法：首先是动物模型构建，使用了 LRRK2 细菌人工染色体（BAC）转基因大鼠，这些大鼠在 Sprague - Dawley 背景下培育，包括非转基因大鼠（nTG）、LRRK2 - G2019S 和 LRRK2 - R1441C 突变体大鼠。其次是 PET 成像技术，利用 Mediso 122S nanoScan PET/CT 扫描仪，对大鼠进行 [18F] FDOPA 和 [18F] fallypride 成像扫描。最后是免疫标记技术，通过间接免疫荧光法检测 D2 受体的表达水平，使用特定的抗体和染色步骤，在显微镜下观察并量化 D2 受体密度。
下面来详细看看研究结果：
- 多巴胺合成能力在不同基因型中保持稳定：研究人员通过 [18F] FDOPA PET 成像来检测多巴胺合成能力。在纹状体中检测到了特异性的 [18F] FDOPA 摄取，并且左右纹状体之间的摄取没有显著差异。进一步分析发现，LRRK2 - G2019S 和 LRRK2 - R1441C 突变体大鼠与 nTG 大鼠相比，在 [18F] FDOPA 摄取上也没有明显缺陷，这表明在这些早期 PD 大鼠模型中，多巴胺合成能力得以保留。
- 老年 LRRK2 - R1441C 大鼠背侧纹状体 D2/D3 受体结合上调：利用 [18F] fallypride 进行 PET 成像，结果显示纹状体的对比噪声比（CNR）良好，能够清晰区分大鼠纹状体与背景。研究发现，不同基因型大鼠的全纹状体 [18F] fallypride 结合水平存在差异，LRRK2 - R1441C 大鼠的结合水平显著高于 nTG 和 LRRK2 - G2019S 组。进一步细分纹状体区域后发现，这种差异主要体现在背侧纹状体，LRRK2 - R1441C 大鼠背侧纹状体的 [18F] fallypride 结合显著高于其他两组，而在腹侧纹状体中，不同基因型之间没有差异。
- LRRK2 - R1441C 大鼠背侧纹状体 D2 受体免疫反应性升高：由于 [18F] fallypride 结合 D2 和 D3 受体，且纹状体中 D3 受体水平相对较低，研究人员通过间接免疫荧光法检测 D2 受体表达。结果显示，LRRK2 - R1441C 大鼠背侧纹状体的 D2 受体密度显著高于其他基因型和区域，这与 [18F] fallypride PET 成像结果相呼应，表明 [18F] fallypride 结合的增加确实对应着 D2 受体水平的上调。
在讨论部分，研究人员认为，他们的研究首次证实了 [18F] fallypride 成像能够检测到 LRRK2 - R1441C 转基因大鼠背侧纹状体中多巴胺受体结合的上调，且这种上调与免疫标记检测到的 D2 受体密度增加一致。此前在该模型中已发现多巴胺释放和多巴胺神经元生理学的失调，研究人员推测，突触后神经元相对多巴胺耗竭是导致 D2 受体密度上调的原因，这与其他帕金森病模型和早期人类 PD 的观察结果相似。LRRK2 BAC 转基因大鼠模型虽然存在一些局限性，如样本量相对较小，体内 PET 成像和体外组织学分析在不同动物队列中进行，无法直接在同一动物中关联成像和组织学结果，以及异氟烷麻醉可能影响示踪剂结合等，但它仍具有重要意义。该模型表现出年龄依赖性和 L - DOPA 反应性运动功能障碍，在没有明显细胞死亡的情况下，L - DOPA 可挽救的 PD 表型提示轴突（突触）功能障碍先于多巴胺能神经元的明显退化，而本研究进一步揭示了在没有明显多巴胺神经元退化的情况下，突触适应还包括背侧纹状体中多巴胺受体密度的上调，且这种变化可以通过非侵入性的 PET 成像检测到。这一发现为早期帕金森病的研究提供了新的视角，也为评估新的候选疗法的疗效提供了一种潜在的非侵入性方法，有望在未来帕金森病的治疗研究中发挥重要作用，帮助科学家们更好地理解疾病机制，开发更有效的治疗手段。
