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为解决肝癌（HCC）早期检测难题，武汉大学中南医院研究人员对 HIV/HBV 共感染且患 HCC 和肝硬化患者血浆进行蛋白质组分析。发现 150 个差异表达蛋白，构建 HCC 风险预测模型。这为 HCC 早期诊断和治疗提供新方向。
肝癌（Hepatocellular Carcinoma，HCC）严重威胁全球人类健康，发病率不断攀升。在众多导致肝癌的因素中，慢性乙型肝炎病毒（Hepatitis B Virus，HBV）感染是重要病因之一。中国是 HBV 中度流行区，普通人群乙肝表面抗原（HBsAg）阳性率达 6.89%，HIV 感染者中更是高达 10.0%。而且，随着 HIV 感染者在抗逆转录病毒治疗（Antiretroviral Therapy，ART）时代逐渐老龄化，HCC 已成为非艾滋病定义性癌症和癌症相关死亡的突出原因。
目前，肝癌的早期检测面临诸多困境。常用的超声检查难以识别 3cm 以下的肿瘤，也无法准确区分良性和恶性肿瘤；血清甲胎蛋白（alpha fetoprotein，AFP）虽为传统肝癌指标，但在良性肝脏疾病中也会升高，15 - 30% 的晚期 HCC 患者 AFP 呈阴性，因此美国肝病研究协会实践指南委员会已不再推荐其用于肝癌早期检测。而计算机断层扫描和磁共振成像技术虽诊断性能良好，但成本高昂，难以广泛用于筛查。在此背景下，开发低成本、特异性的血清学标志物用于肝癌早期检测迫在眉睫。
为攻克这一难题，武汉大学中南医院的研究人员勇挑重担，开展了一项极具意义的研究。他们运用定量液相色谱 - 质谱联用（Liquid Chromatography-Mass Spectrometry，LC-MS）技术，对 HIV/HBV 共感染且患有 HCC 和肝硬化患者的血浆进行深入分析，旨在筛选出差异表达蛋白（Differentially Expressed Proteins，DEPs），进而开发出肝癌风险预测模型。
研究人员首先严格筛选患者，选取 2021 年 3 月 1 日至 2022 年 12 月 31 日在武汉大学中南医院确诊为 HIV/HBV 共感染的患者，依据一系列纳入和排除标准，将成功匹配的患者分为 HCC 组和肝硬化组。接着进行样本制备，采集血液样本，处理血浆蛋白，去除高丰度蛋白后用于后续分析。然后运用 LC-MS/MS 技术分析样本，通过特定软件检索数据库获取蛋白质定量信息。之后利用多个数据库对鉴定出的蛋白质进行注释，还借助软件构建蛋白质 - 蛋白质相互作用网络。最后，采用多种统计方法进行数据分析并构建模型。
研究取得了丰硕成果。在差异蛋白分析方面，研究人员共鉴定出 653 种蛋白质和 8196 个前体，发现 150 个蛋白在 HCC 组和肝硬化组存在显著差异表达，主成分分析（Principal Component Analysis，PCA）和热图结果都清晰显示两组间差异明显。
功能富集分析表明，这些差异表达蛋白在多个方面发挥重要作用。在基因本体论（Gene Ontology，GO）富集分析中，补体激活、体液免疫反应、血浆脂蛋白颗粒清除等过程显著富集；京都基因与基因组百科全书（Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes，KEGG）通路富集分析显示，补体和凝血级联反应最为显著；疾病本体论（Disease Ontology，DO）富集分析发现，15 个注释信息中有 6 个与脂质代谢相关。
通过进一步分析，研究人员确定了 7 种核心蛋白，包括载脂蛋白 A-1（Apolipoprotein A-I，APOA1）、抗凝血酶 - III（Antithrombin-III，SERPINC1）等。利用最小绝对收缩和选择算子（Least Absolute Shrinkage and Selection Operator，LASSO）回归筛选变量，结合五折交叉验证，最终选定免疫球蛋白重链可变区 3 - 13（immunoglobulin heavy variable 3–13，IGHV3-13）和 α-2 - 巨球蛋白（Alpha-2-macroglobulin，A2M）构建 HCC 风险预测模型。该模型表现出色，受试者工作特征曲线下面积（Area Under Curve，AUC）等指标显示其具有高区分度，校准曲线和决策曲线分析也表明模型性能良好。
此外，研究人员还对 APOA1 和转甲状腺素蛋白（Transthyretin，TTR）进行验证，发现 HIV/HBV 共感染的 HCC 患者和肝硬化患者血浆中这两种蛋白水平差异显著。
综合研究结果和讨论部分来看，此次研究意义重大。研究揭示了 HIV/HBV 共感染合并 HCC 和肝硬化患者血浆蛋白的显著差异，功能富集分析确定了这些差异表达蛋白与脂质代谢、补体激活等过程密切相关。7 种核心蛋白的发现为肝癌早期检测提供了潜在生物标志物，构建的风险预测模型能够评估 HIV/HBV 共感染肝硬化患者患 HCC 的风险，有助于医生尽早发现疾病，及时采取干预措施，改善患者临床结局。同时，该研究也为开发针对肝癌的靶向治疗策略提供了有价值的思路，推动了个性化医学在肝病领域的发展。这一成果发表在《Scientific Reports》上，为全球肝癌研究贡献了中国智慧和力量。
研究中主要用到的关键技术方法包括：一是样本采集与处理技术，收集 HIV/HBV 共感染患者血液样本，处理血浆蛋白并去除高丰度蛋白；二是 LC-MS/MS 技术，用于分析样本中的蛋白质；三是生物信息学分析，利用多个数据库注释蛋白质，构建蛋白质相互作用网络；四是多种统计分析方法，如 LASSO 回归、五折交叉验证等，用于筛选变量和构建、评估模型。
