类风湿关节炎与宫颈癌共享基因揭秘：关乎癌症预后的关键发现

类风湿关节炎（RA）与宫颈癌（CC）严重威胁全球健康，二者分子关联不明。研究人员运用生物信息学方法，发现 55 个关键共享基因，其中 4 个基因（CXCL1、CXCL13、ZWINT 和 PTTG1）与 CC 预后相关。该研究为疾病防治提供新方向。

　　在医学研究的广阔领域中，类风湿关节炎（Rheumatoid Arthritis，RA）和宫颈癌（Cervical Cancer，CC）如同两座难以攻克的大山，严重威胁着全球人类的健康。RA 作为一种常见的慢性自身免疫性疾病，像一个隐匿在暗处的 “破坏者”，悄无声息地影响着约 0.5 - 1% 的全球人口。它会促使大量炎症介质和自身抗体产生，进而对人体的组织和器官发起攻击，造成不可逆转的损伤。不仅如此，近年来越来越多的证据表明，RA 患者似乎被一种无形的 “危险纽带” 与癌症联系在一起，他们患多种癌症的风险显著增加，尤其是宫颈癌。

而宫颈癌，是女性健康的 “杀手” 之一，在全球范围内，它是女性中第三大常见癌症，也是癌症相关死亡的第四大主要原因。人乳头瘤病毒（Human Papillomavirus，HPV）的持续感染被公认为是宫颈癌发生的主要 “导火索”，但即便如此，宫颈癌的发病机制仍然存在许多未解之谜。而且，由于其早期症状隐匿，很多患者在发现时病情已经进展到中晚期，治疗手段有限，5 年生存率仅为 17%，这无疑给患者和医疗工作者带来了巨大的挑战。

面对这些困境，广州皇家丽肿瘤医院等机构的研究人员决心深入探索 RA 与 CC 之间的潜在联系，试图揭开隐藏在这两种疾病背后的分子奥秘。他们的研究成果发表在《Scientific Reports》上，为我们认识这两种疾病带来了新的曙光。

研究人员主要运用了生物信息学方法开展此项研究。他们从公共数据库（GEO 和 TCGA）中获取了 RA 和 CC 相关的基因表达数据，这些数据就像是蕴藏着疾病秘密的 “宝藏”。接着，通过差异表达基因（Differentially Expressed Genes，DEGs）分析，他们筛选出在 RA 和 CC 中表达有显著差异的基因，这一步如同在 “宝藏” 中找到了一些可能有用的 “线索”。随后，加权基因共表达网络分析（Weighted Gene Co-expression Network Analysis，WGCNA）帮助他们进一步挖掘出与疾病相关的关键基因模块，就像是将零散的 “线索” 串联起来。此外，构建蛋白 - 蛋白相互作用（Protein - Protein Interaction，PPI）网络和进行单变量 COX 回归分析，让他们能够精准地锁定核心基因，为后续研究指明方向。

研究结果

1. 差异表达基因的识别：研究人员对多个基因表达数据集进行分析，在 RA 和 CC 中分别鉴定出大量差异表达基因。如在 GSE1919 数据集中，5 名 RA 患者和 5 名健康对照者的 8760 个基因里，有 840 个基因呈现差异表达；在 GSE77298 数据集中，16 名 RA 患者和 7 名健康对照者的 20,815 个基因中，有 1930 个基因差异表达。CC 相关的 GSE9750 和 GSE7803 数据集也分别鉴定出 1238 个和 604 个差异表达基因。最终，发现 29 个基因是 RA 和 CC 相关差异表达基因的共同部分。
2. 共表达模块分析：利用 WGCNA 对数据集进行分析，研究人员发现了与 RA 和 CC 发展相关的基因模块。例如，在 GSE1919 数据集中，“品红色” 模块与 RA 呈强正相关；在 GSE77298 数据集中，“深红色” 模块与 RA 显著相关。在 CC 相关数据集中，GSE9750 的 “蓝色” 模块和 GSE7803 的 “浅绿色” 模块分别与 CC 有显著正相关。进一步分析得到 27 个 RA 和 CC 相关共表达基因集的共同基因。
3. 关键基因的确定：整合差异表达基因和共表达基因，研究人员确定了 55 个与 RA 和 CC 相关的关键基因，其中 CXCL1 是唯一重叠的基因。通过基因本体（Gene Ontology，GO）和京都基因与基因组百科全书（Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes，KEGG）分析发现，这些基因主要参与细胞周期调控、免疫反应等过程，以及上皮细胞信号通路、趋化因子信号通路等。
4. 核心基因的验证：构建 PPI 网络和进行单变量 COX 回归分析后，研究人员发现 CXCL1、CXCL13、ZWINT 和 PTTG1 这四个基因在两种分析中均出现，被确定为核心基因。ROC 曲线分析表明，这些核心基因对疾病分类具有很强的诊断价值，在 RA 和 CC 中，其曲线下面积（Area Under Curve，AUC）均超过 0.70。
5. 预后模型的构建：基于这四个核心基因，研究人员构建了 CC 患者的预后模型。风险评分公式为：Risk score = (0.168) × CXCL1 + (?0.113) × CXCL13 + (?0.354) × ZWINT + (?0.310) × PTTG1。根据风险评分将患者分为高、低风险组，高风险组患者的总生存期（Overall Survival，OS）明显短于低风险组，该模型的 1 - 、5 - 和 10 - 年 ROC 曲线的 AUC 分别为 0.66、0.73 和 0.73，具有中到高的预测准确性。
6. 免疫细胞相关性分析：通过 CIBERSORT 分析，研究人员发现 RA 和 CC 患者的免疫细胞比例存在显著差异。在 RA 中，10 种免疫细胞类型比例有明显变化；在 CC 中，9 种免疫细胞类型比例不同。两种疾病都表现出 M0 和 M1 巨噬细胞比例增加，静息树突状细胞比例减少的特点。核心基因表达水平与免疫细胞比例也存在相关性，如在 RA 和 CC 中，CXCL1 与浆细胞呈正相关，与调节性 T 细胞（Tregs）和静息树突状细胞呈负相关。
7. 风险评分与肿瘤免疫微环境的关联：利用 ESTIMATE 算法对 CC 患者的肿瘤免疫微环境进行分析，发现高风险组的免疫评分明显低于低风险组，肿瘤纯度更高，这表明高风险组的肿瘤可能属于对免疫治疗反应较差的 “冷肿瘤”。
8. CXCL1 的深入分析：研究发现，在 CC 患者中，只有 CXCL1 的高表达与较短的 OS 显著相关，因此被认为是最重要的共同基因。进一步研究发现，CXCL1 主要参与趋化因子信号通路、白细胞趋化等过程，与多种癌症的发生发展密切相关。在泛癌分析中，CXCL1 在 12 种癌症中表达显著升高，其高表达与较差的 OS 相关。而且，CXCL1 的表达与多种药物的敏感性呈负相关，仅与 (-)-Nutlin - 3 和 TAS - 6417 的敏感性呈正相关，但相关性较弱。

研究结论与讨论

这项研究意义重大，它通过全面的生物信息学分析，发现了 55 个可能在 RA 和 CC 共发机制中发挥作用的关键基因，其中 CXCL1、CXCL13、ZWINT 和 PTTG1 这四个基因不仅可以调节免疫细胞，还可能成为治疗 RA 合并 CC 的潜在靶点。尤其是 CXCL1 和趋化因子相关通路，在 RA 和 CC 中可能起着至关重要的作用，为后续进一步研究疾病机制和开发新的治疗方法提供了重要线索。

然而，研究也存在一定的局限性。由于缺乏同时患有 RA 和 CC 患者的病例数据，研究结果的验证受到一定限制。而且，所有数据均来自公共数据库，存在患者异质性等潜在混杂因素，基因表达可能受到疾病严重程度、合并症和治疗干预等因素影响。因此，未来的研究需要更多的实验和临床研究进行验证，并且应进行分层分析，以明确不同健康状态对转录特征的影响。尽管如此，该研究仍然为我们理解 RA 和 CC 之间的联系开辟了新的道路，有望在未来推动相关疾病的防治工作取得新的突破。