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胰腺癌死亡率高，5 年生存率仅约 12%。研究人员对 ONC201 及其氟化类似物（TBP-134、TBP-135）开展抗癌研究。结果显示，这些化合物对胰腺癌细胞有显著抑制作用且具肿瘤选择性，TBP-134 效果最佳。这为胰腺癌治疗提供新方向。
在癌症治疗的领域中，胰腺癌犹如一座难以攻克的险峻高山，令医学研究者们倍感压力。它拥有极高的死亡率，5 年生存率仅仅徘徊在 12% 左右。多数患者确诊时已处于晚期，癌细胞转移使得治疗更加棘手。传统的治疗方式，像手术切除肿瘤结合辅助化疗，效果并不理想。因此，寻找新的、更有效的治疗方法迫在眉睫。在这样的背景下，来自匈牙利塞梅维什大学（Semmelweis University）和罗兰大学（E?tv?s Loránd University）的研究人员，勇敢地踏上了探索胰腺癌治疗新方案的征程，他们聚焦于 ONC201 及其两种氟化类似物（TBP-134、TBP-135），试图挖掘出它们在对抗胰腺癌中的潜力。最终，他们的研究成果发表在了《Scientific Reports》上，为胰腺癌的治疗带来了新的曙光。
研究人员在此次研究中，主要运用了细胞培养、细胞活力检测、细胞周期分析、凋亡细胞比例测定、基因表达检测、蛋白表达分析等技术方法。细胞培养用于获取不同类型的细胞，包括胰腺癌细胞系（PANC-1、MIA PaCa-2）、其他肿瘤细胞系（A2058、EBC-1、COLO-205）、正常人类皮肤成纤维细胞（NHDF）和小鼠心肌细胞（HL-1）。通过这些细胞，研究人员使用多种检测方法，从不同角度探究 ONC201 及其氟化类似物对细胞的影响。
氟代类似物对细胞活力的影响
研究人员用不同浓度（0.5、10、25 μM）的 ONC201、TBP-134 和 TBP-135 处理多种肿瘤细胞系和正常细胞。结果发现，三种化合物对 PANC-1 细胞活力抑制显著，10 μM 处理后细胞活力均低于 20%，0.5 μM 的 TBP-134 效果最佳，可使 PANC-1 细胞活力降至 13.4%。在 MIA PaCa-2 细胞及其他肿瘤细胞系中，TBP-134 在 0.5 μM 时也表现出良好的抗增殖活性。同时，这些化合物对正常细胞（NHDF、HL-1）毒性较小，体现出肿瘤选择性。通过计算半最大抑制浓度（IC50）发现，在 PANC-1 细胞中，TBP-134（0.35 μM）和 TBP-135（1.8 μM）的 IC50值优于 ONC201（6.1 μM） 。
TBP-134 对细胞周期的影响
对 PANC-1 和 MIA PaCa-2 细胞进行细胞周期分析，结果显示，0.5 μM 的 TBP-134 处理 48 小时后，能使这两种细胞系发生强烈的 G2/M 期阻滞，细胞周期进程受阻。而 TBP-135 仅使 PANC-1 细胞出现 G1 期阻滞，ONC201 对两种细胞的细胞周期无明显影响。高浓度（10、25 μM）时，ONC201、TBP-134 和 TBP-135 均使 PANC-1 细胞 G2/M 期细胞数量显著增加，G1 期细胞数量减少 。
化合物诱导细胞凋亡的作用
基于细胞活力和细胞周期结果，研究人员选择对化合物更敏感的 PANC-1 细胞，深入研究凋亡相关机制。72 小时处理后，0.5 μM 的 TBP-134 和 TBP-135 显著增加了早期凋亡细胞比例，分别从 21.1% 提升至 43.8% 和 53.5%，晚期凋亡细胞比例也有所上升。通过全息显微镜观察发现，处理后的细胞面积减小、光学厚度增加，呈现典型的凋亡形态变化，而 0.5 μM 的 ONC201 此时无明显凋亡诱导作用。
凋亡诱导的分子机制
研究人员检测了 PANC-1 细胞中死亡受体（DR4、DR5）、p53 和 TRAIL 的基因表达。结果显示，不同化合物在不同时间点对这些基因表达有不同影响。例如，TBP-135 处理 3 小时可使 TRAIL 表达增加 2.4 倍，而 ONC201 和 TBP-134 在研究时间点未检测到 TRAIL 诱导。蛋白质组分析表明，ONC201 和 TBP-135 通过激活外源性和内源性凋亡途径诱导凋亡，TBP-134 主要激活内源性途径，且能降低一些抗凋亡蛋白水平 。同时，检测 caspase-3/7 活性发现，72 小时处理后，0.5 μM 的 ONC201 和 TBP-135 均增加了 caspase-3/7 阳性细胞数量，TBP-135 效果更优。
综合来看，此次研究成果意义重大。ONC201 的氟化类似物，尤其是 TBP-134，在抑制胰腺癌细胞生长方面展现出强大的潜力，且对正常细胞毒性较低，具有良好的肿瘤选择性。这些化合物通过不同机制诱导细胞凋亡，为胰腺癌治疗提供了新的潜在药物靶点和治疗策略。不过，目前研究仍处于初步阶段，后续还需开展体内异种移植研究等进一步验证其疗效和安全性。但无论如何，这项研究为胰腺癌治疗领域注入了新的活力，有望在未来为众多胰腺癌患者带来新的希望，让我们在攻克胰腺癌这座高山的道路上，迈出了坚实的一步。
