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这篇综述聚焦类器官模型在癌症免疫治疗领域的应用。它阐述了类器官技术的进展，包括免疫细胞共培养等；探讨其在免疫治疗（如免疫检查点抑制剂（ICIs）、CAR-T 疗法等）中的应用；也分析了面临的挑战，对推动个性化癌症治疗意义重大。
类器官模型的构建
类器官是源自干细胞或组织来源细胞在三维（3D）培养基质中形成的微型结构，在癌症研究和治疗筛选中具有重要价值。过去二十年，类器官技术取得显著进展，已从多种组织中成功获取类器官，为模拟人类疾病提供有力工具。
构建肿瘤类器官面临的关键挑战在于细胞悬液中肿瘤细胞和非肿瘤细胞的复杂性。优化培养基至关重要，需添加特定细胞因子（如 Noggin、B27 等）抑制成纤维细胞增殖，促进肿瘤细胞生长，且不同肿瘤类型所需培养条件不同。细胞外基质（ECM）在类器官构建中也起着关键作用，Matrigel 是常用的 ECM 材料，但存在批次间差异问题，合成基质材料（如合成水凝胶、明胶甲基丙烯酸酯（GelMA））可提供更稳定的培养环境。
类器官 - 免疫共培养模型可分为先天免疫微环境模型和重构免疫微环境模型。先天免疫微环境模型保留肿瘤微环境的复杂性，能研究免疫反应，如 Neal 等人开发的模型保留了功能性肿瘤浸润淋巴细胞（TILs），可模拟 PD - 1/PD - L1 免疫检查点功能；Jenkins RW 等人开发的模型可评估免疫检查点阻断（ICB）反应。免疫重构模型则通过将肿瘤类器官与免疫细胞共培养，研究肿瘤细胞对免疫细胞攻击的敏感性，如 Dijkstra 等人建立的模型可使 CD8+ T 细胞群体及其细胞毒性因子显著增加；Zhou 等人构建的模型可加速针对胰腺癌（PDAC）的新药发现。
3D 生物打印技术可创建异质细胞微环境，精确控制细胞位置，提高模型的可重复性和标准化程度。例如，Choi 等人开发的 3D 生物打印肺癌类器官模型可研究纤维化对药物抗性的影响；Yu 等人利用该技术研究宫颈癌放疗抗性；Li 等人通过 3D 生物打印人肝类器官筛选遗传毒性杂质。
此外，还有微流控类器官芯片模型、基因工程类器官模型和多器官相互作用模型等，这些模型为药物测试、疾病建模和个性化医学提供了更动态和全面的平台。
类器官模型在癌症免疫治疗中的应用
免疫治疗（包括 ICIs、过继细胞疗法（ACTs，如 CAR - T、TCR - T）、肿瘤疫苗和溶瘤病毒等）已彻底改变癌症治疗方式，但肿瘤免疫逃逸机制（如 TME 和抗原异质性）限制了其疗效，需要更先进的模型优化治疗策略。
类器官模型为研究 ICIs 的作用机制和联合治疗效果提供了高度逼真的体外平台。通过模拟肿瘤与免疫系统的复杂相互作用，可评估 ICIs 的疗效，识别生物标志物和潜在治疗靶点。例如，Liu 等人建立的平台揭示了 CD8+ T 细胞在类器官中的比例变化，并发现 CD99 是影响抗肿瘤免疫反应中 CD8+ T 细胞激活的关键调节因子；Ballerini 开发的 “肠道芯片” 系统发现了与免疫治疗反应相关的新靶点。然而，ICIs 单药治疗常因 TME 的复杂性效果不佳，联合治疗可增强抗肿瘤活性，如 Zhou 等人发现 ICIs 与表观遗传调节剂联合使用可提高 T 细胞的细胞毒性；Chen 等人发现抑制 CYP4F2 基因可增强 ICIs 的疗效。
类器官模型在研究 ACTs、肿瘤疫苗和 OVT 方面也具有重要价值。CAR - T 疗法在血液恶性肿瘤治疗中显示出巨大潜力，类器官模型可评估其疗效和特异性，如 Harter 等人证明 CAR - T 细胞可有效杀死肿瘤类器官且不损伤正常组织；Li 等人评估了 CD70 靶向 CAR - T 细胞在肾癌治疗中的效果。CAR - 巨噬细胞（CAR - M）细胞在治疗实体瘤方面具有独特优势，类器官模型可评估其治疗潜力，如研究发现抑制 SIRPα 可增强 CAR - M 细胞的抗肿瘤疗效。
双特异性 T 细胞衔接器（BiTEs）为血液恶性肿瘤提供了新的治疗选择，类器官模型可用于研究 BiTEs 如何桥接 T 细胞和肿瘤细胞，实现个性化治疗筛选。
肿瘤疫苗的开发和优化离不开类器官模型，它可评估对特定肿瘤抗原的免疫反应，优化疫苗设计，实现个性化疫苗开发，如 Wagar 等人开发的人扁桃体类器官模型可测试肿瘤疫苗；Kastenschmidt 等人利用该模型研究疫苗接种后的免疫反应。
OVT 利用病毒选择性感染和杀死肿瘤细胞并刺激免疫反应，类器官模型可评估溶瘤病毒（OVs）的疗效，研究其与 TME 的相互作用，如 Zhu 等人用胶质母细胞瘤类器官测试寨卡病毒的溶瘤效果；在一项 II 期临床试验中，类器官模型用于评估 OVs 治疗恶性腹水的效果。
类器官模型的局限性和挑战
类器官模型在肿瘤免疫治疗中虽有巨大潜力，但仍面临诸多挑战。
大多数类器官 - 免疫细胞共培养模型仅关注单一类型免疫细胞，无法复制体内复杂的免疫网络。实际 TME 涉及多种免疫细胞、血管内皮细胞和 ECM 成分，缺乏这些因素会限制模型评估免疫治疗长期疗效的准确性。未来模型应整合多细胞共培养系统，结合微流控技术、3D 生物打印技术和人工智能（AI）分析，同时结合体内实验，提高免疫模拟的复杂性和准确性。
类器官模型的药物敏感性测试主要依赖肿瘤细胞活力，存在局限性，难以区分药物的直接和间接作用，且无法全面监测免疫细胞活性等影响治疗结果的因素。共培养模型、3D 生物打印模型和基因工程类器官虽能部分解决这些问题，但仍面临长期稳定性和可重复性等挑战。未来需构建多维平台，结合免疫反应、细胞因子分析和实时成像技术，借助 AI 预测药物协同作用，优化治疗方案。
实现类器官的长期稳定培养至关重要，但面临营养物质消耗、氧气梯度和废物积累等问题，会影响细胞活力。合成水凝胶和先进生物材料可提供更稳定的培养环境，动态培养系统结合微流控技术可实时调节营养和氧气供应，AI 驱动的监测系统可预测营养需求，降低成本，提高长期培养的可行性。
类器官模型的标准化和可重复性问题限制了其在临床前和临床研究中的广泛应用。样本来源、培养条件和基质材料的差异会导致实验结果不一致。建立统一的标准化框架，优化培养方案和数据分析方法，使用先进基质材料和动态培养系统，结合 AI 驱动的数据分析和自动化培养系统，可提高模型的可重复性和可靠性。
构建类器官模型依赖多种实验材料，使用患者来源的自体免疫细胞虽能准确模拟个性化治疗效果，但存在成本高、样本获取困难和处理复杂等问题。使用商业细胞系虽成本低、易获取，但无法复制患者特异性 TME 的复杂特征。新兴类器官模型（如 3D 生物打印类器官、微流控类器官模型和基因工程类器官）进一步增加了材料采购和成本控制的难度。建立生物样本库和共享样本库，结合 AI 算法优化材料选择，可提高类器官研究的可重复性、可扩展性和临床转化能力。
未来展望
类器官研究的未来将通过关键技术突破解决当前局限性，扩大其在药物测试、个性化医学和癌症免疫治疗中的应用。
AI 与自动化技术的整合将实现对患者特异性反应的精确预测，优化免疫治疗方案，发现新的免疫生物标志物，指导靶向治疗开发。微流控技术和 3D 生物打印技术将通过调节营养流、氧气梯度和机械力，提高模型准确性，更好地模拟复杂组织环境，评估 ICIs、CAR - T 和 TIL 疗法等免疫治疗效果。
整合肿瘤类器官与免疫细胞、基质成分和内皮细胞的共培养模型将增强免疫治疗测试能力，模拟肿瘤免疫逃逸过程，预测 ICIs、CAR - T 细胞和肿瘤疫苗的治疗反应。随着类器官模型的发展，患者来源的类器官（PDO）和基因工程类器官将越来越多地用于预测治疗疗效和患者特异性反应。
解决类器官模型的标准化和可重复性问题对其在临床广泛应用至关重要。优化培养方案、数据共享和验证方法，将确保类器官模型在大规模应用（尤其是免疫治疗临床试验）中的一致性、可靠性和可扩展性。
最终，先进技术与多学科方法（尤其是关注免疫反应）的整合将使类器官模型成为临床前研究和临床决策不可或缺的工具，推动精准肿瘤学和免疫治疗的未来发展。
结论
类器官模型是癌症免疫治疗的关键工具，能更准确模拟 TME，增强对 ICIs、CAR - T 细胞和肿瘤疫苗等免疫疗法的评估。通过整合免疫和基质成分，类器官模型有助于弥合临床前研究与临床研究之间的差距。尽管存在潜力，但仍需改进免疫系统模拟和长期药物敏感性测试。新兴技术（如微流控平台、3D 生物打印和基因工程类器官）正在解决这些局限性，AI 整合将进一步优化预测准确性和治疗策略。这些进展将加强类器官模型在个性化癌症治疗中的作用，最终提高免疫治疗疗效和患者预后。
