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在临床诊疗中，血细胞表型检测意义重大。为深入探究其遗传机制，研究人员开展血细胞表型变异的全基因组分析。他们发现 176 个独立的方差数量性状位点（vQTL），构建 vPGS 可提升预测准确性。该研究为理解复杂性状和疾病提供新视角。
在生命科学和健康医学领域，血细胞如同身体的 “侦察兵”，其表型变化能反映人体健康状况。血常规检查作为全球最常用的临床实验室检测之一，通过对血细胞的分析，能为医生提供关键诊断信息。血细胞在氧气运输、铁稳态维持和病原体清除等重要生理过程中发挥着不可或缺的作用，而且其遗传特征与多种疾病紧密相关，像心血管疾病、精神障碍和自身免疫性疾病等。
然而，尽管全基因组关联研究（GWAS）在揭示血细胞性状遗传结构方面取得了一定成果，但目前的研究大多聚焦于平均性状值，对性状方差的遗传学研究却相对匮乏。性状方差，简单来说，就是个体测量值与不同基因型平均性状值的偏离程度，它在生物适应性和表型外显率方面起着重要作用。过往研究虽已在人体成分和心脏代谢生物标志物等方面发现了 vQTL，但针对血细胞性状的 vQTL 研究仍存在空白。此外，多基因评分（PGS）在临床实践中的应用逐渐受到关注，可如何结合性状方差和 vQTL 来优化表型预测，也有待深入探索。
为了填补这些知识空白，来自剑桥贝克系统基因组学倡议、墨尔本大学等多个研究机构的研究人员（Ruidong Xiang、Michael Inouye 等人）开展了一项具有重要意义的研究，相关成果发表在《Nature Communications》上。
研究人员运用了多种关键技术方法。首先，选取英国生物银行（UK Biobank）和 INTERVAL 队列作为样本来源。在分析过程中，采用 Levene’s 检验进行全基因组 vQTL 分析；利用 FUMA 平台对 vQTL 进行注释和功能分析；通过贝叶斯方法（Bayes (S)）评估选择系数；运用 Summary-data-based Mendelian Randomisation（GSMR）等方法探究酒精消费与血细胞性状方差之间的潜在因果关系；借助 PRSICE 构建血细胞性状方差的多基因评分（vPGS） ，并使用 r2redux 量化添加 vPGS 前后 PGS 模型预测能力的差异。
下面来详细看看研究结果：
- 全基因组 vQTL 的发现与注释：研究人员对 UK Biobank 中 29 种血细胞性状的方差进行 GWAS 分析，共鉴定出 176 个独立的 vQTL。其中，嗜碱性粒细胞计数和嗜碱性粒细胞占白细胞的百分比相关的 vQTL 数量最多，而高散射网织红细胞计数未发现全基因组显著的 vQTL。多数 vQTL 仅与一两种性状的方差相关，且这些性状多相互关联。通过与传统加性 QTL 对比发现，176 个主要 vQTL 中有 147 个未被之前最大规模的血细胞性状 GWAS 检测到，这表明 vQTL 在很大程度上与加性 QTL 不同。同时，研究发现血细胞性状方差受到的负选择比性状水平更强，这意味着自然选择倾向于减少极端的血细胞表型。此外，研究人员还利用 FUMA 平台对 vQTL 进行功能注释，发现不同性状的 vQTL 在不同功能区域富集，如部分 vQTL 在蛋白质编码功能相关的外显子变异中富集，而其他的则在基因调控区域富集。
- 血细胞性状方差的多基因评分：研究人员构建了 vPGS，并以 INTERVAL 队列作为外部验证队列。结果显示，vPGS 与传统 PGS 之间几乎没有相关性，这表明它们分别反映了不同的遗传信息。进一步研究发现，根据 vPGS 对个体进行分层后，高 vPGS 组（遗传变异较高的个体）的 PGS 与性状的相关性显著高于低 vPGS 组（遗传变异较低的个体）。而且，添加 vPGS 到 PGS 模型中，平均能使血细胞性状水平的预测提升约 10% ，多性状 vPGS 的效果更为明显。
- 生活方式对血细胞性状方差的影响：研究人员探究了酒精消费等生活方式因素对血细胞性状方差的影响。通过分析发现，酒精消费与血细胞性状方差存在显著关联，饮酒者的血细胞性状变异更高。在孟德尔随机化分析中，也证实了酒精消费会增加某些血细胞性状的方差，如平均红细胞体积（mcv）和中性粒细胞百分比（neut_p）等。
研究结论和讨论部分指出，该研究首次对血细胞性状方差进行了全面的全基因组分析，发现大量与传统 GWAS 中不同的 vQTL，这些 vQTL 受到较强的负选择作用。同时，vPGS 在分层个体和提升预测准确性方面展现出重要价值，为基因组预测提供了新的思路。此外，研究还揭示了酒精消费等生活方式因素对血细胞性状方差的影响，这对理解疾病发生机制具有重要意义。不过，该研究也存在一定局限性，如现有方法仍在探索中，vPGS 的计算可能存在保守估计，研究仅针对欧洲血统人群等。未来需要进一步开发和比较不同方法，在更多人群中开展研究，以深化对 vQTL 和 vPGS 的理解，推动其在临床实践中的应用。总体而言，这项研究为血细胞性状遗传机制的研究开辟了新方向，为精准医学的发展提供了重要的理论基础和潜在应用价值。
