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肠道菌群对病原体定植的抵抗机制存在争议，为探究此，研究人员以沙门氏菌（S. Tm）为对象开展研究。结果发现，饮食氨基酸可通过菌群依赖机制调节 S. Tm 定植。该研究为理解肠道感染机制及干预措施提供依据。
在微观的肠道世界里，居住着数万亿的微生物，它们与宿主和谐共生，共同维护着肠道的健康。其中，肠道菌群发挥着至关重要的作用，不仅能帮助宿主消化食物、合成维生素，还能抵御病原体的入侵，这种抵御能力被称为定植抵抗。然而，对于肠道菌群究竟是如何阻止像沙门氏菌（Salmonella enterica subspecies enterica serovar Typhimurium，S. Tm）这样的病原体在肠道内定植的，科学界一直存在争议。一些研究认为，可能是肠道菌群与病原体竞争营养物质，让病原体 “吃不饱” 无法大量繁殖；另一些研究则觉得，也许是肠道菌群产生了直接抑制病原体生长的物质。但目前，这些观点都还没有确凿的定论。
为了深入了解肠道菌群抵御病原体定植的奥秘，来自美国密歇根大学医学院（University of Michigan Medical School）等研究机构的研究人员开展了一系列研究。他们的研究成果发表在《Nature Communications》上，为这一领域带来了新的曙光。
研究人员运用了多种关键技术方法。在动物实验方面，使用了特定病原体 - free（SPF）小鼠、无菌（germ-free，GF）小鼠等不同类型的小鼠模型 。在微生物培养技术上，建立了体外盲肠模型，将 S. Tm 与小鼠盲肠内容物（包含肠道菌群）共同培养，以此观察 S. Tm 的生长情况。同时，采用代谢组学技术，检测肠道内容物中代谢物（如氨基酸）的浓度变化。还通过构建 S. Tm 的基因敲除突变体，研究特定基因在氨基酸代谢及 S. Tm 生长过程中的作用。
下面来看具体的研究结果：
- S. Tm 生长受活的竞争菌抑制：研究人员利用体外盲肠模型发现，在 SPF 小鼠的盲肠内容物中，S. Tm 的生长受到显著抑制。当去除盲肠内容物中的细菌（通过过滤或加热杀死）后，S. Tm 能够大量繁殖。而重新添加含有活的肠道菌群的沉淀物质后，S. Tm 的生长又会受到抑制，且这种抑制呈剂量依赖性。此外，通过膜将 S. Tm 与肠道菌群隔开培养时，发现肠道菌群对 S. Tm 的抑制作用仍能通过小于 6kDa 的小分子介导，这表明抑制作用可能是由肠道菌群产生的不稳定小分子或消耗营养物质导致的。
- 抑制并非由稳定的可溶性抑制剂或营养耗尽单独介导：短链脂肪酸（SCFAs）是肠道厌氧菌产生的代谢终产物，以往研究认为它可能抑制 S. Tm 生长。但在本研究中，研究人员通过调节盲肠匀浆的 pH 值发现，即使将 pH 值升高到 SCFAs 无法发挥抑制作用的水平，S. Tm 的生长依然受到抑制，这说明 SCFAs 和酸性环境并非抑制 S. Tm 生长的必要因素。进一步研究发现，单纯的营养耗尽或稳定的可溶性抑制因子也不能解释 S. Tm 在盲肠匀浆中的即时生长抑制现象，抑制作用可能依赖于活的肠道菌群持续产生的不稳定因子。
- 特定氨基酸可抵消菌群的生长抑制作用：研究人员发现，与 GF 小鼠相比，SPF 小鼠盲肠中除天冬氨酸（Asp）和谷氨酸（Glu）外，大多数常见蛋白质构建氨基酸（AAs）水平较低，这表明这些氨基酸可能被肠道菌群消耗。在体外盲肠混合物中添加水解酪蛋白（包含短肽和 AAs）或 20 种纯 L - AAs 后，S. Tm 能够在有竞争菌存在的情况下生长，且最终载量呈剂量依赖性增加。进一步研究发现，特定的 9 种氨基酸（如精氨酸（Arg）、天冬酰胺（Asn）等）组合对促进 S. Tm 生长最为有效，且这种促进作用具有生物学特异性，依赖于 L - 型氨基酸。
- S. Tm 单一氨基酸分解代谢对生长促进作用较小：研究人员通过对 S. Tm 多基因缺失突变体（MGDs）的遗传筛选，发现一些与厌氧生长、碳源代谢等相关的基因（如 nrdDG、dsbB、fnr、crp、ppsA 等）对 S. Tm 在添加氨基酸条件下的生长很重要。虽然 S. Tm 能够消耗一些氨基酸，但通过代谢组学分析发现，它与肠道其他微生物在氨基酸消耗上没有直接竞争。进一步研究特定氨基酸分解代谢基因的突变体发现，单一氨基酸分解代谢途径对 S. Tm 生长的影响较小，且主要在添加过量氨基酸时才会显现。
- 饮食氨基酸促进 S. Tm 定植且是体内生长恢复的必要条件：在体内实验中，给 SPF 小鼠饮用含有特定 7 种 L - AAs 的水，能显著增加感染后 24 小时盲肠中 S. Tm 的载量。用抗生素链霉素（streptomycin，strep）处理小鼠后，小鼠对 S. Tm 感染的易感性增加，且盲肠中总氨基酸含量升高。给 strep 处理后的小鼠喂食无蛋白饮食，可显著降低盲肠中总氨基酸水平，几乎完全保护小鼠免受 S. Tm 定植，而这种保护作用依赖于肠道菌群。在不同遗传背景的小鼠（如 CBA/J 小鼠）中，无蛋白饮食的保护作用消失，这表明保护作用可能与特定小鼠体内的肠道菌群组成有关。
综合上述研究结果，研究人员得出结论：饮食氨基酸可以通过依赖肠道菌群的机制调节 S. Tm 在小鼠肠道内的定植。这一发现意义重大，它揭示了饮食、肠道菌群和病原体之间复杂的相互作用关系，为理解肠道感染的发生机制提供了新的视角。在未来，或许可以通过调整饮食中的氨基酸成分，结合肠道菌群移植等手段，来预防和治疗因肠道菌群失衡导致的病原体感染疾病，为改善人类健康提供新的策略和方法。同时，该研究也为后续进一步探究肠道菌群与病原体相互作用的分子机制奠定了基础，有望推动相关领域的深入发展。
