全基因组测序揭示弥漫性胶质瘤的基因组景观：解锁肿瘤密码，探寻治疗新径

弥漫性胶质瘤是成人常见的恶性原发性脑肿瘤，预后差。为深入了解其基因组特征，研究人员对 403 例肿瘤进行全基因组测序。结果揭示了多种遗传突变、结构变异等，还关联了临床结局。这为确定治疗靶点、优化治疗方案提供依据。

　　在医学领域，弥漫性胶质瘤如同隐藏在大脑深处的 “恶魔”，严重威胁着人们的健康。它是成人中最常见的恶性原发性脑肿瘤，因其具有浸润性的特点，往往预后极差，其中最常见的胶质母细胞瘤（GBM）患者的中位生存期仅 12 - 15 个月。传统上，对胶质瘤的分类和预后判断主要依据肿瘤的形态学特征，但近年来，分子特征分析让人们对胶质瘤有了更深入的认识，世界卫生组织（WHO）的第五版分类也将分子特征纳入其中。然而，目前对胶质瘤基因组的了解仍存在诸多不足，尤其是在基因的非编码区域、结构变异以及拷贝数变化等方面，相关信息十分匮乏。因此，深入探究胶质瘤的基因组景观迫在眉睫，这对于找到更有效的治疗方法、改善患者的预后至关重要。

来自英国多个研究机构的研究人员为了攻克这一难题，开展了一项极具意义的研究。他们通过对 403 例肿瘤（包括 256 例胶质母细胞瘤、89 例星形细胞瘤和 58 例少突胶质细胞瘤，其中 338 例为原发性肿瘤，65 例为复发性肿瘤）进行全基因组测序（WGS），全面且深入地分析了成人胶质瘤的基因组景观。该研究成果发表在《Nature Communications》上，为胶质瘤的研究和治疗带来了新的曙光。

研究人员在这项研究中主要运用了以下关键技术方法：

1. 样本处理与测序：从 13 个 NHS 基因组医学中心招募患者，获取肿瘤 - 正常样本对。样本经严格筛选后，使用 Illumina TruSeq DNA 文库制备试剂盒处理，在 HiSeq X 平台上进行测序，生成 150 碱基对的配对末端读数13。
2. 变异检测与分析：利用多种工具进行变异检测，如用 Strelka 进行单核苷酸变异（SNV）和小插入缺失（indel）检测，Battenberg 检测肿瘤拷贝数，Manta、LUMPY 和 DELLY 联合检测结构变异（SVs）等1516。
3. 特征分析：通过一系列软件和算法对突变特征、端粒长度、肿瘤免疫逃逸等多方面进行分析，如使用 SigProfilerExtractor 分析突变特征，Telomere Hunter 和 Telomerecat 估计端粒含量等1718。

下面来详细看看研究结果：

1. 患者队列特征：研究队列涵盖不同组织学类型的胶质瘤患者，且部分患者携带影响胶质瘤易感性或 DNA 修复相关基因的致病性胚系变异。同时，不同肿瘤亚型在突变负担、染色体臂水平变化等方面存在显著差异12。
2. 驱动突变：研究鉴定出 42 个在所有胶质瘤亚型中显著体细胞突变的基因，包括 29 个已确定的胶质瘤驱动基因、7 个在其他癌症类型中已确定的基因以及 6 个此前未报道或低频出现的基因。此外，还发现了 TERT^p等非编码区域的驱动突变34。
3. 复发性结构变异和拷贝数改变：通过 GISTIC2 分析，在不同胶质瘤亚型中鉴定出多个与驱动基因相关的拷贝数改变区域和结构变异热点。部分结构变异与患者的总体生存相关，且不同的结构变异类型与特定的突变过程有关56。
4. 染色体外 DNA（ecDNA）：ecDNA 在 GBM 中较为常见，与肿瘤的某些特征相关。虽然此前有研究认为 ecDNA 与不良临床结局和治疗耐药有关，但在本研究中，针对接受标准治疗（放疗和替莫唑胺）的患者，并未发现支持这些观点的证据7。
5. 突变特征：研究提取了多种突变特征，包括单碱基替换（SBS）、双碱基替换（DBS）和插入缺失（ID）等。部分突变特征与已知的致癌过程或治疗相关，且不同肿瘤亚型的突变特征存在差异8。
6. 驱动事件的时间：通过 MutationTimeR 分析，发现不同肿瘤亚型中驱动突变的克隆性存在差异，这暗示了驱动事件在肿瘤发展过程中的发生时间不同9。
7. 端粒维持：研究发现不同胶质瘤亚型的端粒含量存在显著差异，且 TERT^p和 ATRX 突变影响端粒维持途径，这与肿瘤的发展密切相关10。
8. 免疫逃逸：不同胶质瘤亚型在免疫逃逸机制方面存在差异，部分肿瘤通过丢失杂合性（LOH）或突变 HLA I 类基因和免疫逃逸基因（IEGs）来实现免疫逃逸11。
9. 预后相关因素：研究确定了多个与不同胶质瘤亚型预后相关的分子和临床特征，如 MGMT 甲基化状态、TP53 突变等，这为评估患者预后提供了重要依据12。
10. 可操作的改变：基于 OncoKB 知识库，研究发现不同胶质瘤亚型中可靶向改变的数量不同，并确定了一些潜在的新治疗靶点，为开发新的治疗方法提供了方向14。

综合研究结果和讨论部分，这项研究具有多方面的重要意义。它极大地扩展了已知的胶质瘤基因组信息，进一步明确了分子亚型的基因组基础，为理解胶质瘤的发病机制提供了更深入的视角。研究中发现的众多驱动突变和潜在治疗靶点，为开发更精准有效的治疗方法提供了有力依据，有望改善患者的治疗效果和预后。虽然研究存在一些局限性，如缺乏功能数据和转录组信息等，但这也为后续研究指明了方向。相信在未来，随着研究的不断深入，人们对胶质瘤的认识将更加全面，治疗手段也会更加丰富和有效，从而为广大胶质瘤患者带来更多的希望。