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免疫检查点抑制剂疗法对肝癌转移患者疗效不佳，为探究原因，研究人员开展 “SPP1+巨噬细胞导致肝转移中肿瘤特异性 T 细胞耗竭” 的研究。结果发现 SPP1+巨噬细胞与肿瘤特异性 CD8+T 细胞相互作用致其功能障碍，这为肝癌治疗提供新方向。
在癌症的世界里，肝癌转移是一个极为棘手的难题。高达 50% 的癌症患者在病程中会出现肝转移，而且即便接受了系统治疗和手术切除，这些患者的预后依然很差。免疫检查点抑制剂疗法本是对抗癌症的有力武器，可对肝癌转移患者却效果不佳。这背后的原因究竟是什么呢？原来，肝脏独特的免疫环境倾向于免疫耐受，影响了免疫治疗的效果。肿瘤特异性 CD8
+T 细胞在抗肿瘤免疫反应和免疫检查点抑制剂治疗中起着关键作用，但其在肝癌转移中的功能状态及相关机制却并不清楚。为了揭开这些谜团，美国国立卫生研究院（National Institutes of Health）的研究人员展开了深入研究 。
这项研究成果发表在《Nature Communications》上，为我们理解肝癌转移的机制带来了新的曙光。研究人员采用了多种关键技术方法来开展研究。他们利用单细胞 RNA 测序（scRNA-seq）技术，对多个数据集进行分析，以识别肿瘤反应性 T 细胞并探究细胞间的相互作用；通过蛋白质组学的 CODEX 成像技术，在空间层面观察细胞间的关系；借助小鼠体内模型，模拟肿瘤转移过程，验证相关机制。此外，还运用了细胞分选、流式细胞术等技术进行细胞表型和功能的分析 。
下面来看看具体的研究结果：
- 肿瘤抗原特异性（TAS）CD8+T 细胞在荷瘤肝脏中的频率变化：研究人员通过小鼠实验发现，在肝肿瘤模型中，肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）中的 TAS CD8+T 细胞频率早期显著增加，且在整个观察期内，肝内 TILs 中的 TAS CD8+T 细胞频率都高于皮下 TILs。然而，尽管肝内有大量 TAS CD8+T 细胞，肝内肿瘤却生长更快，这表明这些 T 细胞可能存在功能异常 。
- TAS CD8+T 细胞的表型和功能特征：进一步研究发现，肝肿瘤小鼠的 TILs 和肝脏中，CD39+TAS CD8+T 细胞频率随时间增加，且细胞毒性标记物 Granzyme B（Gzmb）的表达先升后降，这意味着 TAS CD8+T 细胞呈现出耗竭和功能障碍的表型。而且，CD8+T 细胞耗竭后，对肝内肿瘤生长无明显影响，但能控制皮下肿瘤生长 。
- SPP1+巨噬细胞与 pTRT 细胞的相互作用：在对人类样本的研究中，发现肝转移患者中潜在肿瘤反应性（pTRT）CD8+T 细胞频率较高，且肝内 pTRT 细胞优先与 SPP1+和 FN1+巨噬细胞相互作用。CellChat 分析显示，SPP1+巨噬细胞与 pTRT 细胞的相互作用在肝内 TILs 中更为显著 。
- SPP1+巨噬细胞导致 pTRT 细胞功能障碍：小鼠模型研究表明，肝内 TILs 中存在丰富的 Spp1+巨噬细胞，其与肿瘤大小相关且表型不同于 M2 巨噬细胞。缺氧可诱导巨噬细胞表达 Spp1，Spp1 刺激会增加 T 细胞耗竭，而阻断 Spp1 - CD44 相互作用可逆转这一现象。在体内实验中，敲除 Spp1 可减少 TAS CD8+T 细胞耗竭和肿瘤负担 。
- 巨噬细胞和 CD8+T 细胞相互作用的微环境：通过对肝癌患者的 CODEX 成像分析发现，在富含 α - SMA 的纤维化区域，CD8+T 细胞与巨噬细胞的相互作用更紧密，巨噬细胞更接近增殖、活化和耗竭状态的 CD8+T 细胞 。
- 纤维化环境与 SPP1 的关系：研究发现，原发性结直肠癌（CRC）肿瘤产生的促纤维化蛋白与肝内转移瘤中纤连蛋白（FN1）和 SPP1 的表达相关，且 SPP1+巨噬细胞在纤维化环境中的表达与原发性 CRC 肿瘤中的 TGF - β、IL - 6、TLR - 2 和 TLR - 4 表达水平相关 。
- 伪时间分析揭示的细胞群体：对巨噬细胞和单核细胞进行伪时间轨迹分析发现，肝脏中存在一个独特的中间细胞（IC）群体，其高表达 TGF - βR1 和 IL - 6R，且 IC 群体在预转移微环境中富集，可能预测未来的肝转移 。
综合来看，研究人员通过一系列实验，全面深入地揭示了肝癌转移过程中，SPP1+巨噬细胞与肿瘤特异性 CD8+T 细胞之间的相互作用机制。SPP1+巨噬细胞在肿瘤微环境中，通过与 CD8+T 细胞相互作用，促进 T 细胞耗竭和功能障碍，同时影响肝脏的纤维化进程，为肿瘤转移创造有利条件。这一研究不仅让我们对肝癌转移的机制有了更清晰的认识，也为开发新的治疗策略提供了潜在的靶点，具有重要的临床意义。未来，有望基于这些发现，开发出针对 SPP1+巨噬细胞或相关信号通路的治疗方法，打破肝癌转移患者的治疗困境，为患者带来新的希望。
