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这篇综述聚焦肺癌脑转移（BM），深入探讨其免疫微环境，梳理免疫检查点抑制剂（ICIs）等免疫疗法的临床应用成果，剖析潜在治疗靶点与新兴疗法，还讨论了精准治疗所需的生物标志物，为肺癌脑转移治疗提供了全面参考。
肺癌脑转移现状
肺癌是全球主要致死癌症之一，非小细胞肺癌（NSCLC）患者尤其容易发生脑转移（BM），尸检研究中其发生率达 52%。BM 严重影响患者生存，确诊后中位生存期仅 3 - 11 个月。传统治疗手段如手术切除、全脑放疗（WBRT）和立体定向放射外科（SRS）疗效有限，化疗药物因血脑屏障（BBB）难以穿透等原因效果不佳，且 BM 患者常被排除在临床试验外，创新疗法数据获取困难。
免疫景观
- 免疫细胞的复杂作用：肿瘤相关中性粒细胞（TANs）在 BM 中寿命延长且能抵抗活性氧，通过白细胞介素 - 8（IL-8）和粒细胞集落刺激因子（G-CSF）促使免疫抑制性的程序性死亡配体 1（PD-L1）阳性中性粒细胞浸润，还会促进血管生成。肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）在 BM 微环境中常见，尤其是磁共振成像（MRI）检测到水肿的患者体内，其中 CD3+T 细胞，特别是细胞毒性的 CD8+和记忆性的 CD45RO+T 细胞与较好的总生存期（OS）相关。但多数 CD8+T 细胞表达耗竭标志物，NSCLC 的 BM 样本免疫活性较低。调节性 T 细胞（Treg）在原发性肺癌肿瘤中产生并在癌症进展中持续存在于 BM，发挥免疫抑制作用。单核细胞来源的巨噬细胞（MDM）在 BM 中的比例高于正常组织，与肿瘤突变负荷（TMB）增加相关，可促进血管生成。
- 中枢神经系统细胞的影响：星形胶质细胞被癌细胞激活 STAT3 信号通路，营造促转移微环境，抑制 CD8+T 细胞活性并吸引免疫抑制性的小胶质细胞和巨噬细胞。小胶质细胞和浸润的巨噬细胞上调 IL1R1/2 和 TREM2，这些可作为潜在治疗靶点与 ICIs 联合增强免疫反应。
- 血管相关免疫改变：脑内皮细胞（ECs）和壁细胞在 BM 中细胞外基质产生、细胞转运和黏附途径上调，BBB 调节基因表达下降。免疫检查点分子 CD276（B7-H3）在 BM 血管和非血管细胞中均上调，抑制 B7-H3 可能是有效的治疗策略。
免疫疗法
- 免疫检查点抑制剂（ICIs）：多项临床试验表明 ICIs 对 NSCLC 的 BM 有治疗活性。例如，抗 PD-1 药物帕博利珠单抗单药或与化疗联合使用，可显著改善患者 OS。不同类型针对 PD-1、PD-L1 和细胞毒性 T 淋巴细胞相关蛋白 4（CTLA-4）的 ICIs 疗效无显著差异。ICIs 与化疗、放疗联合能提高患者无进展生存期（PFS）和 OS，但放疗时机很关键，先进行 SRS 再使用 ICIs 可能更有益。PD-L1 表达通常是 ICIs 疗效的良好预测指标，表达越高患者生存获益可能越大。目前还有多种针对 PD-1/PD-L1 轴的新抗体疗法正在临床试验中。
- 临床前免疫疗法研究：临床前研究为肺癌 BM 治疗提供了新方向。抗 PD-1 治疗在小鼠模型中可减少颅内肿瘤进展，且 CD8+记忆 T 细胞能在再次肿瘤攻击时抑制肿瘤生长。热休克蛋白 47（HSP47）在肺癌和乳腺癌脑转移灶中上调，可促进小胶质细胞向 M2 表型极化，抑制 CD8+T 细胞活性，Col003 可恢复抗 PD-L1 治疗的疗效。嵌合抗原受体（CAR）T 细胞疗法在肺癌 BM 治疗中展现潜力，如靶向 EpCAM 或 CD133 的 CAR T 细胞可抑制肿瘤生长，但存在 BBB 穿透难题。通过修饰使 CAR T 细胞共表达 CCL2 和 CCR2b 可增强其穿透 BBB 的能力。合成 Notch（synNotch）T 细胞能精准靶向 BM，提高肿瘤特异性并控制毒性。
精准肿瘤学方法整合
- 生物标志物的重要性与挑战：可靠的生物标志物对指导肺癌 BM 免疫治疗决策至关重要，但仅检测原发性肺癌肿瘤可能不够。PD-L1 在原发性肺癌肿瘤和 BM 中的表达存在差异，且其预测价值并非总是适用。STK11/LKB1 突变会导致对 PD-1 轴抑制剂耐药，影响患者 PFS 和 OS。
- 新兴生物标志物及技术：PhenoTIL 通过机器学习分析肿瘤微环境（TME）预测 NSCLC 患者治疗结果，有潜力成为个性化生物标志物。肿瘤反应性 CD8+TILs 表达的 CD39、CD103、CXCL13、PD-1 和 TIM-3 等可作为 ICIs 反应的潜在生物标志物。BM 血管结构和肿瘤周围微血管生长情况可预测 ICIs 疗效和癌症进展。循环肿瘤 DNA（ctDNA）分析是有前景的方法，其突变等位基因频率（MAF）变化与患者 PFS 和 OS 相关，还可用于指导治疗决策。脑脊液（CSF）分析在脑膜转移患者中意义重大，其中的细胞因子如 IL-6、IL-10 和 TNF-α 等可作为治疗疗效指标。
挑战与未来方向
- 当前治疗困境：尽管肺癌 BM 治疗取得进展，但患者生存率仍未显著提高。TME 中的纤维化病变对 ICIs 治疗有抗性，可通过靶向转化生长因子 β（TGF-β）、血小板衍生生长因子受体（PDGFR）和基质金属蛋白酶组织抑制剂 1（TIMP-1）等改善疗效，将 M2 型巨噬细胞重编程为 M1 型也可能有效。
- 新型疗法探索：新的免疫检查点分子如 LAG-3 和 B7-H3 正处于研究阶段。联合抗血管生成疗法和 ICIs 的临床试验正在开展，如评估抗 PD-L1 的阿德贝利单抗与血管生成抑制剂法米替尼联合治疗效果的 BRAIN-AF01 试验。新型抗体 - 药物偶联物（ADCs）如 YL201、PD-L1V 和 mecbotamab vedotin（BA3011）等也在进行临床试验。此外，过继性 T 细胞转移和基于脂质纳米颗粒封装的 mRNA 癌症疫苗等非抗体依赖的免疫疗法也在探索中。
- 临床实践难题与应对策略：肺癌 BM 治疗面临 BBB 穿透有限、免疫相关毒性以及患者常被排除在临床试验外等问题。临床治疗需要标准化中枢神经系统转移的评估和管理，纳入液体活检监测疾病可避免对影像学疾病进展的误判。
结论
免疫治疗策略的快速发展显著影响了 NSCLC 的 BM 治疗格局，但 BM 仍是严峻的临床挑战。ICIs 单药或联合化疗、放疗对有可靶向驱动突变的患者有效，但耐药机制和 BM 微环境的免疫抑制特性需要进一步研究。新型药物和联合治疗策略展现出希望，未来应致力于识别可靠的预测生物标志物，更好地刻画中枢神经系统转移的免疫景观，实现个性化治疗以改善患者预后。
