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本文聚焦胰高血糖素样肽 - 1 受体激动剂（GLP-1RAs），通过 FLOW 试验等研究，证实其对 2 型糖尿病（T2DM）患者肾脏有保护作用。文中探讨了其肾脏保护的直接和间接机制，包括抗炎、抗氧化、抗纤维化等，为临床应用提供了理论依据。
背景
胰高血糖素样肽 - 1（GLP-1）是一种由肠道内分泌细胞分泌的肠促胰岛素激素，能增强营养物质诱导的胰岛素分泌。激活其受体 GLP-1R 可减少胰高血糖素分泌和胃排空，从而降低血糖和体重。基于此，GLP-1 受体激动剂（GLP-1RAs）在 2 型糖尿病（T2DM）治疗中发挥重要作用。近年来研究发现，GLP-1RAs 还具有心脏保护和肾脏保护等胰腺外效应。
GLP-1RAs 的相关研究
- 发展历程：肠促胰岛素能刺激胰岛素分泌，GLP-1 和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）是研究较多的肠促胰岛素。GLP-1 由肠道内分泌 L 细胞、胰腺 α 细胞和脑干神经元产生，在体内会被二肽基肽酶 - 4（DPP-4）迅速降解。为模拟肠促胰岛素作用并抵抗 DPP-4 降解，开发了多种 GLP-1RAs，如基于蜥蜴唾液腺蛋白的艾塞那肽（Exenatide），以及人 GLP-1 类似物利拉鲁肽（Liraglutide）、司美格鲁肽（Semaglutide）等，还有双激动剂和三激动剂。
- 临床应用指南：GLP-1RAs 已成为 T2DM 治疗的重要药物，多个临床指南推荐其用于 T2DM、心血管疾病、肥胖和肾脏疾病的管理。在某些情况下，如患者有心血管疾病高风险、慢性肾脏病（CKD）且不能使用钠 - 葡萄糖协同转运蛋白 2（SGLT2）抑制剂，或需要显著降糖和减重时，可将 GLP-1RAs 作为一线治疗药物。
- 肾脏保护证据：FLOW 试验是首个大规模研究 GLP-1RAs 对主要肾脏结局影响的临床试验，提前结束，因其干预组肾脏结局显著改善。该试验表明，使用 GLP-1RAs 治疗的 T2DM 和 CKD 患者，主要肾脏结局风险降低 24%，估计肾小球滤过率（eGFR）下降和尿白蛋白肌酐比（UACR）也得到改善。此前心血管结局试验（CVOTs）虽未专门研究肾脏结局，但也提供了 GLP-1RAs 肾脏保护的证据。
- GLP-1R 在肾脏的表达：GLP-1R 在多个器官有表达，但在人肾脏中的表达存在争议。在小鼠模型中，GLP-1R 存在于近端小管细胞、肾小球内皮细胞等多种细胞中；而在人类肾脏中，其表达水平较低，且在不同研究中的分布不一致，目前认为可能主要表达于肾血管细胞。
GLP-1RAs 肾脏保护机制
- 直接与间接作用的探讨：GLP-1RAs 可通过改善血糖、减轻体重、控制血压等系统作用间接保护肾脏，但这些间接作用不能完全解释其肾脏保护效果。研究表明，GLP-1RAs 可能存在直接肾脏保护作用，且 GLP-1 可能有受体非依赖性作用，不过具体机制尚待研究。
- 炎症相关机制
- 减少循环炎症标志物：临床研究显示，GLP-1RAs 可降低血清 C 反应蛋白（CRP）、肿瘤坏死因子 α（TNF-α）等炎症标志物水平，增加抗炎蛋白脂联素水平，还能降低单核细胞趋化蛋白 - 1（MCP-1）、血清淀粉样蛋白 A 等炎症因子水平。
- 减轻肾脏炎症：在多种动物模型中，GLP-1RAs 能下调肾脏促炎通路，减少炎症细胞因子如白细胞介素 6（IL-6）、TNF-α 等的表达，减轻肾脏炎症，改善肾脏结构和功能，降低蛋白尿水平。
- 减少肾脏免疫细胞浸润：GLP-1RAs 可减少肾脏免疫细胞如巨噬细胞、T 细胞的浸润。Exendin-4 能降低肾脏细胞间黏附分子 1（ICAM-1）水平，减少巨噬细胞浸润；利拉鲁肽在非糖尿病肾脏损伤模型中也有类似作用。但 GLP-1 的某些裂解产物也能减少免疫细胞浸润，说明其作用机制可能不完全依赖 GLP-1R。
- 调节固有免疫细胞：GLP-1RAs 可调节固有免疫细胞，促进巨噬细胞向免疫抑制性的 M2 表型成熟，抑制向炎症性的 M1 表型转化。这一过程可能通过调节信号转导和转录激活因子（STAT）通路实现，如促进 STAT3 通路，抑制 STAT1 通路。
- 减少骨髓祖细胞激活：高血糖状态下，骨髓髓系祖细胞会因中性粒细胞驱动而扩张，GLP-1RAs 可抑制这一过程。利拉鲁肽能减轻糖尿病诱导的骨髓祖细胞扩张，且 GLP-1R 缺失会增加骨髓髓系生成，说明 GLP-1RAs 在这一炎症通路中起重要作用。
- 其他相关机制
- 抑制晚期糖基化终末产物受体（RAGE）：RAGE 在肾脏损伤、缺氧或炎症时表达增加，介导多种配体的促炎作用。GLP-1 可降低 RAGE 表达，减少氧化应激和关键趋化因子 MCP-1 的产生，可能通过 cAMP 通路实现。利拉鲁肽在多种动物模型中可降低肾脏 RAGE 表达，减轻肾脏损伤。
- 抑制核因子 κB（NF-κB）通路：NF-κB 在慢性肾脏病中被激活，调节免疫功能和炎症反应。利拉鲁肽和 Exendin-4 可降低肾脏 NF-κB 表达，抑制 NOD 样受体家族含 pyrin 结构域蛋白 3（NLRP3）炎性小体激活，减少促炎细胞因子产生，促进足细胞存活，减轻肾脏损伤。
- 降低氧化应激：氧化应激在糖尿病肾病（DKD）发病机制中起重要作用，高血糖、促炎细胞因子和 AGEs 会增加活性氧（ROS）产生。GLP-1RAs 可抑制肾脏氧化应激，如利拉鲁肽可降低肾小球超氧化物、NADPH 氧化酶等氧化应激指标，Exendin-4 和艾塞那肽在动物模型中也有类似作用，但部分研究未控制血糖和体重，其作用机制有待进一步明确。
- 抗纤维化作用：GLP-1RAs 具有抗纤维化作用，利拉鲁肽可下调多种促纤维化分子的表达，如胶原蛋白、转化生长因子 β（TGF-β）等，抑制促纤维化通路和上皮 - 间质转化（EMT）过程。Exendin-4 和艾塞那肽也可降低肾脏 TGF-β、纤连蛋白等表达，减轻肾脏纤维化。
- 血压、利尿和 RAAS 调节：GLP-1RAs 可能通过改善血压控制发挥肾脏保护作用，可诱导利尿，可能机制是下调近端小管钠氢交换体 3（NHE3），抑制钠重吸收。动物研究显示其可引起肾血管舒张、增加肾小球滤过和利尿，但在人体研究中结果不一致。此外，GLP-1RAs 还可能抑制肾素血管紧张素醛固酮系统（RAAS），降低血压，但在部分试验中效果不明显。
- 肠道微生物群和代谢性内毒素血症：肠道 - 肾脏轴在肾脏疾病发展中起重要作用，肠道微生物群失调可增加肠道屏障通透性，使毒素进入循环影响肾脏。GLP-1 与肠道 - 肾脏轴可能存在联系，利拉鲁肽可改变肠道微生物群组成，增加有益菌，减少有害菌，但该领域研究较少，有待进一步探索。
结论
GLP-1RAs 在 T2DM 患者中能有效减轻肾脏损伤，其肾脏保护机制可能包括下调炎症通路、减少 RAGE 激活、减轻氧化应激、降低肾脏纤维化和恢复免疫失调等，但具体机制尚未完全明确。未来研究如 REMODEL 试验，有望进一步揭示其肾脏保护机制，为开发更有效的基于肠促胰岛素的治疗方法提供依据。
