综述：铜死亡在肝脏疾病中的新兴作用

这篇综述系统阐述了铜稳态失衡引发的铜死亡（cuproptosis）这一新型细胞死亡方式在肝脏疾病中的关键作用。文章详细解析了铜代谢通路、铜死亡分子机制（涉及FDX1介导的Cu2+还原、脂酰化蛋白聚集及Fe-S簇蛋白下调），并探讨其在肝癌（HCC）、威尔逊病（WD）、代谢相关脂肪肝病（MAFLD）等疾病中的治疗潜力，为靶向铜代谢的精准治疗提供理论依据。

　　

铜死亡：肝脏疾病中的双刃剑

铜代谢与铜死亡的分子机制

铜作为人体必需微量元素，通过STEAP还原酶和转运蛋白CTR1（SLC31A1）进入细胞，经铜伴侣蛋白（如ATOX1）递送至ATP7A/B完成跨膜转运。铜死亡的核心在于过量Cu⁺与三羧酸循环（TCA）中脂酰化酶（如DLAT、DLST）结合，引发蛋白异常聚集及Fe-S簇蛋白表达下调，最终导致线粒体功能障碍和细胞死亡。关键调控因子FDX1将Cu²⁺还原为Cu⁺，而脂酰化修饰酶LIAS的缺失可显著抑制铜毒性。

铜死亡与肝脏疾病的关联

肝癌（HCC）：FDX1低表达通过激活PINK1/Parkin线粒体自噬和PI3K/AKT通路促进肿瘤进展，而DLAT等基因的异常表达与免疫微环境重塑相关。铜离子载体（如ES-Cu）联合铁死亡诱导剂可协同增强抗肿瘤效果。

威尔逊病（WD）：ATP7B基因突变导致铜排泄障碍，肝细胞内铜浓度超阈值（>250 μg/g）时触发DLAT聚集，加速肝纤维化进程。铜螯合剂（如青霉胺）通过降低铜负荷缓解铜死亡。

代谢相关脂肪肝病（MAFLD）：铜过载激活MTF-1/SP1通路，上调DLD和PDHB表达，干扰乙酰辅酶A代谢，加剧肝细胞脂肪变性和炎症。

肝缺血再灌注损伤（HIRI）：NLRP3和NFE2L2等铜死亡相关基因的差异表达与氧化应激和线粒体损伤密切相关。

肝纤维化：铜蓄积通过激活肝星状细胞（HSCs）促进胶原沉积，而靶向铜代谢的药物可逆转纤维化进程。

未来展望

铜死亡研究为肝脏疾病提供了新的治疗靶点，如FDX1调控剂和铜离子载体联合疗法。然而，铜死亡与其他细胞死亡方式（如铁死亡、凋亡）的交互机制仍需深入探索。结合纳米技术开发精准控铜策略，或将成为下一代肝病治疗的突破口。