编辑推荐：
这篇综述由意大利肝脏研究协会（AISF）的 “肝病学中的性别” 特别兴趣小组（SIG）撰写。聚焦肝性脑病（HE）性别差异，探讨其流行病学趋势、临床表现及潜在机制。现有研究存在不足，强调针对性研究及性别特异性方法对推进个性化医疗的重要性。
1. 引言
肝性脑病（HE）是由肝功能不全和（或）门体分流引起的脑功能障碍，会出现从无症状到昏迷的一系列神经或精神异常。从流行病学角度看，HE 是肝硬化最常见的并发症，会导致患者住院和反复入院，带来沉重的医疗负担，还会对患者心理产生显著影响。
目前的文献表明，隐性 HE 和显性 HE 在男女中的发生率似乎相同，但也有研究指出 HE 可能是女性肝硬化患者更常见的并发症。对于经颈静脉肝内门体分流术（TIPS）后的 HE，现有研究未发现性别差异，但已确定了一些性别特异性风险因素。然而，关于 HE 在死亡率、住院率、患者认知及心理影响方面的性别差异，仍有待深入研究。由于性别特异性风险因素可能影响 HE 的患病率和严重程度，探索性别对 HE 的影响具有重要意义。
2. 肝性脑病的流行病学
2a. 男性和女性轻微及隐性 HE 的患病率
隐性 HE 患者可能没有明显症状，但通过神经心理学和（或）神经生理学测试可发现异常，其患病率在肝硬化患者中为 20 - 37%。一项美国多中心研究显示，使用调整后的人群标准，通过 Stroop Encephal App（EncephalApp）诊断的轻微脑病患病率高达 54%。系统评价和荟萃分析表明，隐性或轻微 HE 的患病率在性别上无统计学差异，但男性肝硬化患者在多数队列中占比更高，且肝病病因可能因性别而异，这些可能是混杂因素。
2b. 男性和女性显性 HE 的患病率
前瞻性研究显示，Child A 级肝硬化患者 1 年内显性 HE 的发病率为 10%，Child B 级患者则升至 25%。目前，代谢相关脂肪性肝病（MASLD）和酒精性肝病是肝硬化的主要病因。MASLD 患者可能出现认知功能障碍，酒精性肝病会导致更严重的认知损害和轴突损伤，使患者更易患 HE。由于 MASLD 和酒精性肝病在男性中更为常见，这可能解释了男性 HE 发病率较高的现象。但一项对美国 555,017 例肝硬化住院患者的研究表明，女性肝硬化失代偿率低于男性，而 HE 是女性比男性更常见的肝硬化并发症（17.8% vs 16.8%，p < 0.001） 。
2c. 男性和女性 TIPS 术后显性 HE 的患病率
TIPS 是治疗门静脉高压并发症的常用方法，但术后易发生 HE，总体发生率在 25% - 45%。年龄、既往 HE 病史、支架直径、肌肉减少症等与 TIPS 术后 HE 风险增加相关，但性别在其中的作用尚未明确。多项研究未发现 TIPS 术后 HE 在性别上存在显著差异，近期 Nardelli 等人的研究也表明性别对 TIPS 术后 HE 无影响。
3. 肝性脑病的后果：性别的影响
3a. 住院和死亡率
多数评估 HE 住院风险因素的研究未考虑性别因素。一项意大利前瞻性多中心研究显示，男性因 HE 住院的频率高于其他肝失代偿事件，但在单因素 / 多因素分析中，性别未被列为住院再入院、死亡或肝移植的风险因素。在美国的研究中，有的显示性别差异与住院时间延长或 30 天再入院率无关，而 Chen 等人的研究则表明女性 HE 患者 30 天再入院风险增加。
3b. HE 认知
HE 会对患者健康相关生活质量（HRQOL）产生负面影响，增加医疗成本。使用不同评估工具的研究结果不同，使用更具针对性工具的研究通常发现 HE 对 HRQOL 有负面影响。此外，HE 患者护理负担重，会影响整个家庭。性别在疾病认知中可能起作用，生物性别和社会性别都会影响个体对疾病的体验、应对机制及获得支持的途径。
4. 男女差异的原因？可能的解释
4a. 身体成分
Wang 等人对 191 例肝硬化患者的研究表明，TIPS 术后，女性皮下脂肪面积指数低更易发生 HE，男性则是内脏脂肪面积指数低与 TIPS 术后 HE 发生率高相关。血清前白蛋白是女性 TIPS 术后 HE 的独立预测因素，但该结果未在另一项类似研究中得到证实。肌肉减少症与肝硬化患者的氨清除有关，女性氨水平有高于男性的趋势，且女性性别与显性 HE 发生相关，但该差异是否与女性肌肉量较低有关尚未明确。
4b. 肠道微生物群
性别之间的微生物组成差异可能对 HE 患者的个性化治疗具有重要意义。一项对 761 名受试者的横断面研究发现，HE 治疗在男女之间存在差异，且男性肝硬化进展时，微生物组成会趋近于女性。但目前还需要更多研究将这些差异与性别特异性结果联系起来。
4c. 治疗依从性
对 17 项干预性临床试验的分析表明，性别未被视为影响 HE 药物治疗效果的因素。乳果糖是治疗和预防 HE 的一线药物，但患者对其依从性较差。一项对 129 例肝硬化患者的研究发现，依从性好与差的两组患者性别分布相似。
5. 实验研究工作
Tong 等人的研究证实，性别和年龄在 HE 发展严重程度中起作用，存在肝毒素时会加剧疾病进展。多数实验研究主要以雄性动物为对象，不利于了解雌性特异性机制。Macedo de Oliveira 等人利用胆管结扎（BDL）雌性大鼠模型研究发现，雌性和雄性 BDL 大鼠都会发生 HE，但雌性大鼠有独特特征，如无焦虑、无脑水肿且短期记忆完好。雌性大鼠肌肉量未减少，且全身抗氧化能力较高，能保护其免受氨诱导的显性 HE 发作。这表明慢性肝病（CLD）诱导的并发症在男女之间存在差异，性别特异性管理值得进一步关注。
6. 结论和未来方向
本综述强调了科学文献中关于 HE 性别差异的认知空白。现有研究存在不足，而肝病流行病学的变化为未来研究提供了方向。开展针对性临床试验对理解 HE 性别差异至关重要，这有助于推进个性化医疗，改善 HE 患者的治疗效果。
