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慢性肝病（CLD）发病率上升，肝硬化患者存在异质性，药物研发面临挑战。研究人员检测 106 例肝硬化和 39 例健康对照者血浆生物标志物。发现多个标志物与肝硬化严重程度和门静脉高压（PH）相关，还聚类出四种内型，有助于患者监测与治疗。
在全球范围内，慢性肝病（CLD）的发病率正不断攀升，这主要归因于肥胖相关的代谢相关脂肪性肝病（MASLD）以及过量饮酒导致的酒精性肝病（ALD）数量的增多。肝脏受损后，会引发肝纤维化，过多的细胞外基质（ECM）在组织修复过程中异常沉积，最终进展为肝硬化。这不仅给患者的健康带来了巨大威胁，也成为了沉重的医疗负担。而且，在疾病早期，纤维化和肝硬化进程往往悄无声息，等到肝脏功能受损严重，出现腹水、静脉曲张出血、肝性脑病等并发症时，病情已经较为严重。肝硬化晚期患者还常伴有免疫系统受损，即肝硬化相关免疫功能障碍（CAID），这使得他们更容易受到感染，进一步加重病情。
目前，对于终末期肝衰竭，肝移植是唯一的治疗手段，但供体肝脏的短缺限制了其应用。由于晚期 CLD 患者存在多种内型，具有显著的异质性，这给制药行业研发理想药物带来了极大的挑战。因此，寻找有效的方法来识别不同的 CLD 内型，监测治疗反应，为患者选择合适的治疗方案迫在眉睫。
为了解决这些问题，来自 Hvidovre University Hospital 的研究人员开展了一项研究。他们收集了 106 例怀疑患有肝硬化伴门静脉高压（PH）的患者以及 39 例健康对照者的血浆 EDTA 样本。这些患者的肝硬化诊断通过活检或临床、生化和超声标准得以确认。研究人员检测了一系列与疾病活动相关的生物标志物，包括 nordicPROsingle bondC3?（反映纤维化生成）、GDF - 15、CK18 M30（反映细胞凋亡）、CRP（反映全身炎症）、nordicCPa9 - HNE?（反映中性粒细胞活性）和 nordicVICM?（反映巨噬细胞活性）。
研究人员运用了样本采集与生物标志物检测技术。样本队列来源于 Hvidovre University Hospital 门诊 2015 - 2022 年怀疑肝硬化伴门静脉高压的患者和健康对照者。主要技术方法为对采集的血浆样本进行生物标志物的测量，以此来探究疾病相关指标的变化情况。
研究结果
- 生物标志物与肝硬化严重程度及门静脉高压的关系：研究发现，PROsingle bondC3、GDF - 15、CK18 M30 和 CRP 随着肝硬化严重程度的增加而升高（p < 0.05 - p < 0.0001），并且与门静脉高压的程度也相关（p < 0.05 - p < 0.01）。CPa9 - HNE 在从轻度肝硬化发展到中度和重度肝硬化时降低（p < 0.01 - 0.0001），且与 HVPG 呈负相关（r=-0.53，p < 0.0001）。VICM 从轻度肝硬化到重度肝硬化也有所下降（p < 0.01）。
- 肝硬化潜在内型分析：通过热图聚类分析，研究人员发现了四种潜在的肝硬化内型，这些内型反映了潜在的生物学过程。
研究结论与讨论
该研究通过评估与免疫细胞活性、纤维化生成和细胞凋亡相关的疾病活动生物标志物，揭示了肝硬化患者之间不同的分子模式。这些发现表明存在潜在的疾病内型，这对于未来肝硬化管理中患者的监测、治疗方案的选择以及预后评估具有重要意义。它为进一步深入了解肝硬化的发病机制和个性化治疗提供了新的方向，有助于推动肝硬化治疗领域的发展，使患者能够得到更精准、更有效的治疗。该研究成果发表在《Digestive and Liver Disease》上，为该领域的研究提供了有价值的参考。
