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本文聚焦肺炎球菌表面蛋白在疫苗研发中的关键作用。肺炎球菌（Streptococcus pneumoniae）是重要病原体，肺炎球菌结合疫苗（PCVs）存在局限。文中探讨了肺炎球菌表面蛋白（如 Ply、CBPs 等）作为通用疫苗靶点的潜力，为研发下一代疫苗提供思路。
引言
肺炎球菌（Streptococcus pneumoniae）是一种革兰氏阳性菌，通常定植于上呼吸道，但可侵袭人体，引发肺炎、脑膜炎和败血症等严重疾病 。这些感染对幼儿、老年人和免疫功能低下者影响尤为严重，是全球发病率和死亡率的重要因素。其中，肺炎球菌性肺炎在 5 岁以下儿童死亡原因中约占 14%，2019 年有 740,180 例死亡报告；由肺炎球菌引起的急性中耳炎（AOM）是 5 岁以下儿童最常见的细菌感染，且复发率高。
肺炎球菌的荚膜多糖（CPS）是主要毒力因子，能抵御宿主免疫系统。目前已鉴定出 100 多种血清型，其结构决定了菌株的毒力和分布。肺炎球菌结合疫苗（PCVs）针对常见侵袭性血清型的 CPS，显著降低了接种人群中侵袭性肺炎球菌疾病（IPD）的发病率。然而，地理血清型差异、血清型替换以及抗生素耐药菌株的出现，削弱了疫苗的有效性。抗生素耐药问题在肺炎球菌血清型中日益严峻，全球约有 600,000 人因此死亡。非荚膜肺炎球菌（NESpn）菌株也给疾病预防带来困难，它虽与 IPD 关联较小，但可引发 AOM 和结膜炎，且不受 PCVs 影响。此外，高 CPS 水平会阻碍细菌附着于宿主细胞，降低在上皮环境中的毒力。
为克服现有 PCVs 的局限性，出现了多种新兴治疗策略，如胶囊降解酶、血清型非依赖疫苗和胶囊特异性保护性抗体等。同时，研究发现分泌伴侣 PrsA、SlrA 和 HtrA 在肺炎球菌中对蛋白质分泌至关重要，影响细菌毒力、感受态和抗生素耐药性。揭示细菌分泌机制的重要性，有助于开发减轻肺炎球菌致病性的新策略。
基于蛋白质的肺炎球菌疫苗，靶向肺炎球菌溶血素（PLY）、肺炎球菌表面蛋白 A（PspA）和肺炎球菌表面蛋白 C（PspC）等保守表面蛋白，有望实现血清型非依赖的保护。这些蛋白在宿主相互作用和免疫逃逸中起关键作用，可引发强烈免疫反应，是通用疫苗的研究靶点。此外，脂化肺炎球菌蛋白 DacB 和 MetQ 在人类抗原呈递细胞中具有免疫原性，能增强免疫激活，促进细胞因子分泌和 CD4+ T 细胞增殖，有作为疫苗候选物的潜力。生物信息学和蛋白质组学还鉴定出一系列表面蛋白，如胆碱结合蛋白（CBPs）等，它们与细菌毒力和宿主免疫相互作用相关，为疫苗提供了更广泛的覆盖范围。开发针对保守免疫原性表位的通用肺炎球菌疫苗，有望填补现有疫苗的空白，提供血清型非依赖的免疫保护，对抗 NESpn 感染。
表面蛋白在发病机制中的作用
表面蛋白在肺炎球菌的发病机制中起着关键作用。例如，肺炎球菌表面黏附素 A（PsaA）和胆碱结合蛋白（CBPs）对细菌的黏附、定植、免疫逃逸和毒力至关重要。它们有助于细菌黏附到呼吸道上皮细胞，这是定植的关键步骤。而多糖荚膜作为主要毒力因子，可保护细菌免受免疫识别。
疫苗开发在控制肺炎球菌疾病中的作用：全球健康的当务之急
肺炎球菌感染是全球健康的重大挑战，尤其对弱势群体危害严重，可导致多种严重疾病，显著增加全球发病率和死亡率。有效的疫苗开发对减轻这一负担至关重要，疫苗不仅能预防疾病，还能减少肺炎球菌的传播，降低传播风险，提高人群健康水平。
疫苗开发中的挑战
解毒衍生物如 dPLY 解决了安全问题，使其能够整合到多组分疫苗平台中。随着研究的进展，基于 dPLY 的疫苗有望彻底改变肺炎球菌疾病的预防方式。不过，将基于 dPLY 的疫苗转化为临床应用，需要针对不同人群（如婴儿和老年人等高风险群体）优化配方。未来研究还应探索 dPLY 与其他抗原之间的协同作用，以及它在疫苗中的具体作用。
结论
肺炎球菌疫苗的开发为全球健康带来了变革性的方法，为应对这种适应性强的病原体带来的复杂挑战提供了解决方案。通过弥补血清型覆盖的差距、利用新技术并根据特定人群的需求调整干预措施，疫苗可以显著减轻肺炎球菌疾病的负担。通过持续的研究和合作，实现全球肺炎球菌普遍保护的愿景指日可待。
