编辑推荐：
氧化 DNA 损伤与多种疾病相关，碱基切除修复（BER）通路中 OGG1 作用关键。研究人员开展靶向 OGG1 小分子调节剂的研究，开发出多种抑制剂和激活剂，为治疗癌症、炎症和神经疾病带来希望，但也面临脱靶效应等挑战，有助于推动相关疾病治疗研究。
在生命的微观世界里，细胞时刻面临着各种 “危机”，其中氧化 DNA 损伤就是一个不容小觑的 “敌人”。它源于细胞内部的呼吸、水解等正常生理过程，以及化疗、放疗等外部因素。这些损伤如果得不到及时修复，就会像隐藏在细胞里的 “定时炸弹”，引发基因突变，推动癌症发展，还与神经疾病和衰老紧密相关。
为了应对这一难题，碱基切除修复（Base Excision Repair，BER）通路发挥着关键作用。在这个通路中，8 - 氧鸟嘌呤糖基化酶 1（OGG1）就像是一位 “勇敢的卫士”，专门识别和切除 8 - 氧 - 7,8 - 二氢 - 2'- 脱氧鸟苷（8-oxoG） ，这是最常见的氧化 DNA 损伤类型，无论是在细胞核还是线粒体的 DNA 中，都有它忙碌的身影。而且，OGG1 的功能还不止于此，它还参与转录调控，影响炎症反应和衰老进程。
在癌症治疗领域，抑制 BER 通路成为了一种颇具潜力的策略，这使得 OGG1 成为了备受关注的靶点。研究发现，抑制 OGG1 能让癌细胞对化疗、放疗和聚（ADP - 核糖）聚合酶（PARP）抑制剂更加敏感，有望克服癌症治疗中的耐药难题。同时，OGG1 激活剂则在对抗衰老和神经疾病相关的氧化损伤方面展现出潜力。基于此，国外研究人员开展了一系列关于靶向 OGG1 的研究，相关成果发表在《DNA Repair》上，为后续的治疗研究开辟了新方向。
研究人员在探索靶向 OGG1 的过程中，运用了多种技术方法。在筛选 OGG1 抑制剂时，采用了基于荧光的检测方法，通过构建含有 8-oxoG 损伤的 DNA 双链，并结合荧光基团和淬灭基团，利用 OGG1 对损伤修复导致的荧光变化，来高通量筛选大量小分子化合物。此外，还运用了表面等离子共振技术，精确测定小分子与 OGG1 的结合情况；利用激光微照射技术，在活细胞中诱导 8-oxoG 损伤，实时观察 OGG1 的动态变化 。
开发竞争性和非竞争性 OGG1 抑制剂
研究人员通过大规模筛选小分子化合物库，成功鉴定出多种 OGG1 抑制剂。例如，Lloyd's 团队筛选 49,840 种分子，得到 214 个潜在化合物，其中 O8 等 13 种先导化合物对 OGG1 活性抑制显著。O8 并不直接阻止 OGG1 识别底物，而是在酶形成席夫碱过程中抑制其 DNA 糖基化酶和 AP - 裂解酶活性，使酶被困在 DNA 底物上。Kool 团队筛选 25,975 种分子得到 SU0268，它能特异性结合 OGG1，不影响其他 DNA 修复酶。Helleday 实验室筛选 17,940 种分子发现 TH5487，其抑制浓度为 342 nM，能延迟 8-oxoG 损伤修复，减少 OGG1 向基因组底物的募集，其衍生物 TH8535 与 OGG1 相互作用更优化，能有效降低癌细胞活力。
OGG1 抑制剂的生物学效应
- 诱导癌细胞死亡：OGG1 抑制剂与 PARP 抑制剂或化疗药物联合使用，在部分癌细胞中展现出抗癌潜力。但抑制 OGG1 对癌细胞 DNA 损伤和死亡的影响存在争议。一方面，有研究认为抑制 OGG1 可促进单双链断裂积累，导致细胞死亡；另一方面，也有研究发现抑制 OGG1 会减少 DNA 断裂形成，降低 PARP1 激活和细胞死亡，还可能影响 PARP 抑制剂的治疗效果。TH5487 虽能抑制癌细胞增殖，但细胞内 8-oxoG 水平未明显升高，其导致的双链断裂可能是间接作用，且癌细胞中 OGG1 表达水平会影响抑制剂效果。
- 影响转录调控：OGG1 抑制剂在调节转录方面作用显著。大量研究表明，OGG1 参与炎症基因表达调控，结合在相关基因启动子区域。TH5487 抑制 OGG1 与 DNA 结合，能降低炎症基因表达；而 O8 虽阻断糖基化酶活性，但能激活转录，说明 OGG1 的存在而非其酶活性对基因表达调控更关键。此外，8-oxoG 在基因组中的分布和功能受多种因素影响，其与转录因子的招募及基因表达的关系复杂，且 OGG1 与染色质的相互作用、与其他修复通路的串扰也会影响转录调控 。
OGG1 抑制剂的脱靶效应
- 抑制外排泵：TH5487 和 SU0268 这两种 OGG1 抑制剂会增加细胞内荧光染料积累，类似外排泵抑制剂维拉帕米的作用。体外实验证实，它们能直接抑制 ABCB1/MDR1、ABCC1/MRP1 和 ABCG2/BCRP 等外排泵蛋白，这可能影响之前关于它们与 PARP 抑制剂或化疗药物协同作用的研究结果，因为药物在细胞内浓度升高可能是外排泵抑制所致，而非单纯的 DNA 损伤增加。
- 影响微管网络：SU0268 还存在另一种脱靶效应，它会阻碍有丝分裂进程，使细胞周期停滞在有丝分裂期，类似诺考达唑和 TH588 的作用，且该效应与 OGG1 无关。
开发双重抑制剂有效靶向 GO 系统
研究人员开发出同时靶向 OGG1 和 MutT 同源物 1（MTH1）的双重抑制剂 SU0383 。MTH1 能水解氧化的 dNTP，与 OGG1、MUTYH 共同构成 GO 系统，维持基因组稳定性。SU0383 比 SU0268 更能使细胞对氧化应激敏感，但在 MTH1 缺陷的肺癌腺癌细胞中，同时抑制 OGG1 和 MTH1 的效果不佳，这表明联合抑制这两种酶的肿瘤抑制作用还需进一步研究。此外，沉默 MUTYH 表达能影响胰腺癌细胞增殖和化疗敏感性，阻断 OGG1 和 MUTYH 在端粒处对 8-oxoG 的处理，虽能使细胞逃避端粒介导的衰老，但可能引发基因组不稳定和细胞转化 。
开发和潜在治疗用途的 OGG1 激活剂
研究人员利用荧光报告系统发现多种 OGG1 激活剂。例如，Bohr 团队鉴定出的化合物中，多数能降低 8-oxoG 诱导水平。Helleday 实验室重新合成并命名为 TH10785 的化合物，能与 OGG1 催化位点的氨基酸相互作用，增强其 β- 裂解酶活性并赋予新的 β,δ- 裂解酶活性，促进 OGG1 向损伤位点募集，加快 DNA 损伤修复。其改进化合物 TH12117 只增强 β- 裂解酶活性，通过调节特定酶活性为治疗开辟新策略。OGG1 激活剂还能保护线粒体功能，减少线粒体 DNA 氧化损伤，稳定线粒体膜电位。但氧化线粒体 DNA 在细胞应激中的作用复杂，其与核 DNA 修复、先天免疫的关系以及 OGG1 激活剂对这些过程的影响仍有待进一步研究，且线粒体中 OGG1 的作用机制也存在争议。
研究人员在靶向 OGG1 的小分子调节剂研究方面取得了重要进展，开发出多种抑制剂和激活剂，对它们的生物学效应、作用机制有了更深入的了解。然而，目前的研究也面临着诸多挑战，如抑制剂的脱靶效应、在血液中的稳定性问题等。尽管如此，这些研究成果为癌症、炎症和神经疾病等的治疗提供了新的思路和潜在靶点。未来，通过进一步优化小分子调节剂的设计，深入研究其作用机制，有望克服现有问题，开发出更安全、有效的治疗药物，为相关疾病的治疗带来新的突破。
