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上皮性卵巢癌（EOC）治疗面临诸多难题，尤其是铂耐药问题。研究人员针对 PARP1/2 抑制剂（PARPi）治疗卵巢癌开展研究，发现多种耐药机制，还探索出克服耐药的策略。这为卵巢癌治疗提供新思路，对改善患者预后意义重大。
在医学领域，卵巢癌如同隐藏在黑暗中的 “杀手”，时刻威胁着女性的健康。上皮性卵巢癌（EOC）是其中极具破坏力的一种，多数患者确诊时已处于晚期，治疗手段有限，且 5 年生存率较低。传统的铂类化疗虽起初有效，但多数患者会在 18 个月内产生耐药性，使得治疗陷入困境。
在这样的背景下，PARP1/2 抑制剂（PARPi）的出现给卵巢癌治疗带来了新希望。PARPi 利用肿瘤细胞中同源重组修复缺陷（HRD）这一特性，通过合成致死机制选择性地杀死肿瘤细胞，显著改善了部分患者的预后。然而，PARPi 治疗也面临着严峻的挑战，40 - 70% 的患者会对其产生耐药性，这严重限制了 PARPi 的临床应用效果。因此，深入探究 PARPi 的耐药机制，寻找有效的应对策略，成为医学研究人员亟待攻克的难题。
为了解决这一问题，来自多个研究机构的研究人员开展了相关研究，研究成果发表在《DNA Repair》上。
研究人员在开展研究时，运用了多种关键技术方法。在基因检测方面，采用下一代测序（NGS）技术对肿瘤样本和循环肿瘤 DNA（ctDNA）进行测序，以此检测相关基因的突变情况，包括乳腺癌易感基因（BRCA1/2）等。在临床研究中，进行了大量的临床试验，如 SOLO1、PRIMA 等多中心、随机对照试验，通过这些试验评估 PARPi 在不同治疗阶段、不同基因背景患者中的疗效。
研究结果如下：
- PARP 和 PARPi 生物学：PARP 家族在 DNA 损伤修复（DDR）中发挥着重要作用。PARP1 是单链断裂修复（SSBR）的关键酶，它能识别并结合单链断裂位点，通过自身的多聚（ADP - 核糖）化（autoPARylation）反应招募其他修复蛋白，完成 DNA 修复。PARPi 则通过与烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+）竞争 PARP1/2 的活性位点，抑制 autoPARylation，使 PARP1/2 被困在损伤位点，阻碍 DNA 修复，导致肿瘤细胞死亡。同时，研究还发现了 PARPi 发挥作用的其他机制，如引发复制叉停滞、诱导转录 - 复制冲突等。此外，除了 BRCA1/2 突变的肿瘤细胞，具有 HRD 特征的肿瘤细胞（如 ATM、ATR 等关键 HR 蛋白突变）也对 PARPi 敏感。
- PARPi 在临床实践：在临床应用中，PARPi 已显示出显著的疗效。多项 III 期临床试验表明，PARPi 在一线维持治疗和复发维持治疗中，均能显著延长患者的无进展生存期（PFS）。然而，目前的 HRD 检测存在一定局限性，部分无 HRD 检测证据的患者也对 PARPi 有反应，这表明可能存在其他未被发现的生物标志物。此外，PARPi 治疗会产生一定的不良反应，如血液学毒性、恶心、疲劳等，少数患者还可能发生继发性血液系统恶性肿瘤。
- PARPi 耐药机制：研究发现了多种 PARPi 耐药机制。一是恢复 HR 修复功能，肿瘤样本研究显示，BRCA1、BRCA2 和 RAD51B 等关键 HR 基因的回复突变是常见的获得性耐药机制，这些突变可恢复 HR 修复功能，使肿瘤细胞对 PARPi 不再敏感；此外，BRCA1 启动子区域和 RAD51 的低甲基化等表观遗传变化，以及 53BP1、REV7 等 NHEJ 途径效应蛋白的突变，也能恢复 HR 功能，导致耐药。二是增强复制叉稳定性，PTIP、SMARCAL - 1 和 RADX 等蛋白的突变可促进复制叉稳定，减少 PARPi 诱导的损伤；SLFN11 表达降低、CCNE1 过表达也与耐药相关。三是激活 DDR，PARPi 耐药细胞依赖 WEE1 激酶和 ATR - CHK1 通路，高迁移率族蛋白 B3（HMGB3）过表达可促进 PARP1 从损伤位点逃逸，DNA 聚合酶 θ（Polθ）通过微同源介导的末端连接（MMEJ）途径修复 DNA 双链断裂（DSB），也参与耐药过程。四是 PARP 功能和生物学改变，PARP1 自身的点突变、PARG 缺失、ARH3 和 HPF1 表达异常以及药物转运蛋白 ABCB1 介导的药物外排增加等，均可能导致 PARPi 耐药。同时，研究还发现 ctDNA 可用于检测耐药突变，对指导治疗决策具有重要意义。
- 克服 PARPi 耐药的治疗策略：针对 PARPi 耐药问题，研究人员探索了多种治疗策略。PARPi 再挑战在部分患者中显示出一定疗效，可延长 PFS；抑制 ATR/CHK1 通路，能使 PARPi 耐药细胞产生合成致死效应，相关抑制剂在早期临床试验中展现出良好前景；WEE1 抑制剂与化疗联合或单独使用，对部分 PARPi 耐药患者有效，且 CCNE1 过表达可预测其疗效；Polθ 抑制剂可克服因 53BP1 和 Shieldin 复合物突变导致的耐药，但目前仍处于临床开发早期。此外，免疫治疗和抗体 - 药物偶联物等策略也在探索中，有望为 PARPi 耐药患者提供新的治疗选择。
研究结论和讨论部分指出，PARPi 的临床疗效依赖于合成致死机制，尤其是在 HRD 肿瘤中。然而，耐药问题严重阻碍了 PARPi 的广泛应用。多种耐药机制的发现，为开发新的生物标志物和治疗策略提供了方向。ctDNA 检测可帮助更好地了解肿瘤演变，预测治疗反应。针对耐药机制的靶向治疗，如抑制 ATR、WEE1 和 Polθ 等，为克服 PARPi 耐药带来了希望。同时，免疫治疗等创新策略的探索，也为卵巢癌治疗开辟了新途径。但卵巢癌的异质性和免疫抑制性肿瘤微环境，给这些策略的实施带来了挑战。未来，需要进一步深入研究，以优化治疗方案，提高卵巢癌患者的生存率和生活质量。这项研究对于指导卵巢癌的临床治疗具有重要意义，为后续研究提供了关键的理论基础和实践方向。
