靶向Werner解旋酶：错配修复缺陷型结直肠癌治疗的新突破

针对免疫检查点抑制剂(ICI)耐药的微卫星不稳定(MSI)结直肠癌(CRC)治疗难题，研究人员聚焦Werner(WRN)解旋酶的合成致死效应，开发出新型小分子抑制剂HRO761和VVD-133214。该研究证实WRN抑制可选择性杀伤dMMR/MSI肿瘤细胞，相关药物已进入临床试验，为精准治疗提供新策略。

　　

微卫星不稳定(MSI)型结直肠癌约占所有病例的15%，其发生源于DNA错配修复系统(MMR)的功能缺陷。尽管免疫检查点抑制剂(ICI)为部分患者带来希望，但耐药性问题导致约半数MSI肿瘤无法获益。近年来，科学家们发现这类肿瘤存在独特的"阿喀琉斯之踵"——它们高度依赖Werner解旋酶(WRN)维持基因组稳定。这项由美国南加州大学团队发表在《DNA Repair》的研究，系统阐述了WRN作为合成致死靶点的机制与转化价值。

研究采用CRISPR筛选技术鉴定MSI细胞的必需基因，通过类器官培养和PDX模型验证WRN依赖性，并利用高通量药物筛选开发特异性抑制剂。关键样本来源于临床MSI-H CRC患者组织。

【Mismatch repair deficiency(dMMR)/MSI in CRC】
研究指出MMR系统由MSH2/MSH6(MutSα)等复合物构成，其缺陷导致微卫星区域突变累积。不同于微卫星稳定(MSS)肿瘤，dMMR/MSI肿瘤具有独特的突变特征和免疫微环境。

【WRN helicase and its role in DNA repair and cancer】
WRN作为RecQ家族解旋酶，同时具有3′→5′核酸外切酶活性。它通过协调同源重组(HR)和复制叉重启等机制维持基因组稳定，其缺失会引发严重的DNA损伤应答。

【WRN as a synthetic lethal target in MSI cancers】
CRISPR筛选证实WRN缺失选择性杀伤MSI细胞，而MSS细胞耐受。这种合成致死效应与MSI细胞累积的DNA二级结构异常相关，需WRN介导的复制叉维稳。

【Mechanisms of WRN dependency in MSI cancer cells】
研究发现dMMR诱导的基因组"疤痕"（如发卡结构）是依赖主因。WRN通过其解旋酶结构域解析这些异常结构，防止复制叉崩溃导致的致死性DNA断裂。

【Small-molecule WRN inhibitors】
已开发的NSC 19630衍生物可阻断WRN解旋酶活性，而HRO761等临床候选药物在PDX模型中使肿瘤完全消退。结构优化显著提高了对MSI类器官的选择性指数。

结论部分强调，WRN靶向治疗填补了ICI耐药MSI CRC的治疗空白。两种临床阶段抑制剂的出现标志着"合成致死"策略的成功转化。未来需探索预测性生物标志物，并优化与免疫治疗的联用方案。该研究为基于DNA修复缺陷的精准治疗树立了新范式。