合成大麻素受体激动剂加剧芬太尼诱导的呼吸抑制并使小鼠对纳洛酮解救产生抗性：一项关键研究

当前，阿片类药物过量致死问题严峻，且纳洛酮抵抗性过量现象增多。研究人员对比了芬太尼与两种合成大麻素受体激动剂（SCRAs）的呼吸抑制作用。结果发现，二者共给药会加剧呼吸抑制并抵抗纳洛酮解救。这为相关药物滥用研究提供重要依据。

　　在 21 世纪的美国，阿片类药物过量致死的情况急剧恶化。起初，涉及过量死亡的主要是处方阿片类药物，而后逐渐转变为海洛因，如今非药用芬太尼及其强效类似物成为 “罪魁祸首”。据统计，2019 年全球约 1.2% 的人口滥用阿片类药物，且在全球过量死亡案例中，超过 70% 都与阿片类药物有关。同时，芬太尼与其他多种药物的共同使用，让情况变得更为复杂，这一现象也与纳洛酮抵抗性过量的增加存在关联。

合成大麻素受体激动剂（SCRAs）原本是用于探究大麻素 1 型受体（CB₁）功能的工具。然而，由于其对 CB₁受体具有高亲和力和高效能，能引发比植物大麻中的 Δ⁹- 四氢大麻酚（THC）更极端的精神活性效应，从而沦为新型毒品。自 2008 年起，美国及其他国家已检测出超 200 种不同的 SCRAs。尽管相关管控促使不法分子不断研发新的逃避检测的药物，但这些滥用的 SCRAs 基本结构相似，都包含尾巴、核心、连接体和连接基团。SCRAs 会给使用者带来诸多严重不良反应，从持续性精神病到心肌梗死，甚至可能导致死亡。

在小鼠实验中，不同的 SCRAs 表现出各异的效果。比如，JWH-018 和 5F-ADB-PINACA 在重复给药后，小鼠对它们的体温降低效应产生不同程度的耐受性。而且，目前缺乏可靠的阿片类药物与 SCRAs 共同使用的调查数据，但分析研究表明，芬太尼常被用作 SCRAs 产品的掺假物，SCRAs 也频繁在街头阿片类药物中被检测到，这意味着两者很可能被同时使用。

在呼吸抑制方面，阿片类药物诱导的呼吸抑制已被充分研究，但 SCRAs 对呼吸参数的影响却鲜为人知。虽然有一些关于 SCRAs 过量导致人类呼吸抑制的案例报告，但缺乏严格的分析确认。动物实验方面，早期研究虽证实了部分 CB₁激动剂的呼吸抑制作用，但也存在一些问题，如拮抗剂剂量使用过大，可能影响实验结果的解释。

为了解决这些问题，美国阿肯色大学医学科学中心（University of Arkansas for Medical Sciences）的研究人员开展了一项重要研究。他们以成年雄性 NIH 瑞士小鼠为实验对象，对比了芬太尼与两种结构不同的 SCRAs（萘基吲哚 JWH-018 和吲唑甲酰胺 5F-ADB-PINACA）在急性和慢性给药后的呼吸抑制作用。研究人员还进行了相互拮抗预处理研究，使用 μ- 阿片受体拮抗剂纳洛酮和 CB₁拮抗剂 / 反向激动剂利莫那班（rimonabant），观察其对芬太尼和 SCRAs 诱导的相似呼吸抑制的影响。此外，他们还将引发约 25% 呼吸频率抑制的芬太尼和 SCRAs 剂量共同给药，并使用大剂量的纳洛酮、利莫那班或两者的组合进行拮抗剂 “解救” 研究。同时，研究人员采集了小鼠在呼吸抑制达到最大时的血液样本，以获取药物在该与过量相关时间点的血药浓度，进行药代动力学分析。

该研究主要运用了以下关键技术方法：采用成年雄性 NIH 瑞士小鼠作为实验动物模型；运用全身体积描记法（whole body plethysmography）来测量小鼠的呼吸参数；通过给予不同药物组合和拮抗剂，观察药物对呼吸的影响；采集血液样本进行药代动力学分析。

研究结果：

• 芬太尼单独给药：给予 3mg/kg 芬太尼后，小鼠呼吸频率迅速且持续下降，约为对照组的 60%，与生理盐水组相比差异显著。预先注射 3mg/kg 纳洛酮能显著减轻芬太尼的呼吸抑制作用，但到实验结束时仍有一定抑制效果。
• SCRAs 单独给药：JWH-018 和 5F-ADB-PINACA 均能降低小鼠呼吸频率。JWH-018 在多次给药后，小鼠对其呼吸抑制作用产生耐受性；而 5F-ADB-PINACA 多次给药后，小鼠未产生耐受性。利莫那班可减轻 SCRAs 诱导的呼吸抑制，纳洛酮则无此效果。
• 芬太尼与 SCRAs 共同给药：芬太尼和 SCRAs 共同给药加剧了小鼠的呼吸抑制，并且使小鼠对纳洛酮的解救产生抗性。研究认为，这很可能是通过 μ- 阿片受体和 CB₁大麻素受体之间的药效学相互作用导致的，同时部分 SCRAs 还可能与芬太尼发生药代动力学相互作用，使芬太尼血药浓度升高，从而增加了芬太尼的实际剂量效应。

研究结论与意义：该研究表明，芬太尼与 SCRAs 无论是有意还是无意共同使用，都会加剧呼吸抑制并使小鼠对纳洛酮解救产生抗性。这一发现为深入理解阿片类药物与 SCRAs 共同使用导致的危害提供了关键信息，有助于推动针对药物滥用和过量中毒的防治研究，为开发更有效的干预措施和治疗方法提供理论依据，对公共卫生领域具有重要意义。该研究成果发表在《Drug and Alcohol Dependence》杂志上，为相关领域的进一步研究奠定了坚实基础，提醒人们重视芬太尼与 SCRAs 共同使用带来的风险，也为临床救治和药物监管提供了重要参考 。