综述：人工智能在临床前研究中的应用：通过增强数字孪生和器官芯片技术减少动物实验

这篇综述系统探讨了人工智能（AI）如何通过机器学习（ML）、深度学习（DL）、数字孪生（DTs）和器官芯片（OoC）技术革新临床前研究，在药物安全性评估、毒性预测和疗效分析中替代传统动物实验。文章强调AI驱动的模型可提升预测准确性并遵循3R原则（替代Replace、减少Reduce、优化Refine），同时指出数据偏差和多器官模拟等挑战需进一步解决。

　　

人工智能在临床前研究中的变革力量

引言
动物实验长期作为药物开发的基石，却因物种差异导致高达95%的候选药物在人体试验中失败。随着美国FDA现代化法案2.0允许非动物数据提交，人工智能（AI）正通过数字孪生（DTs）和器官芯片（OoC）技术重塑研究范式。这些创新不仅解决了伦理争议，更通过精准模拟人类生理系统，将药物开发成本降低数十亿美元。

动物研究的现状与局限
1938年磺胺醑剂事件催生的动物测试法规，如今面临严峻挑战。典型案例包括：阿尔茨海默病疫苗在动物中安全却引发人脑炎症，免疫调节剂TGN1412在动物无毒性却导致人体细胞因子风暴。这些失败源于物种间代谢差异、简化疾病模型以及年轻健康动物与人类患者的生理鸿沟。尽管动物研究推动了脊髓灰质炎疫苗等里程碑，但其预测效度已难以满足现代药物开发需求。

替代技术的崛起
微生理系统（MPS）正构建全新评估体系：

• 器官芯片：哈佛大学Donald Ingber团队开发的"肺芯片"模拟肺泡-毛细血管界面，可复现呼吸机制并评估纳米颗粒毒性。多器官联用平台进一步实现全身性药物代谢研究。
• 数字孪生：Aitia公司的Gemini平台通过因果AI建模神经退行性疾病，揭示传统方法难以捕捉的靶点关系。DeepLife则构建虚拟细胞模型，将候选药物筛选效率提升千倍。
• AI毒理学：FDA的AnimalGAN通过生成合成病理数据，预测药物性肝损伤（iDILI）准确率达83%；TransOrGAN模型跨器官转录组映射相似度达0.98，显著减少跨物种推断误差。

技术协同与突破
AI赋能的OoC系统实现三大飞跃：

1. 动态控制：通过实时调节微流体参数，模拟心脏搏动（0.5-2 Hz）或血脑屏障渗透梯度。
2. 多组学整合：结合单细胞RNA测序与蛋白质组数据，Quris AI的"患者芯片"可个性化预测Fragile X综合征药物反应。
3. 高维解析：卷积神经网络（CNN）分析3D肝芯片图像，自动识别脂肪变性等病理特征，较人工观察效率提升40倍。

DTs则突破时空限制：

• 虚拟犬项目通过多尺度建模（分子-器官系统）替代慢性毒性测试，获葛兰素史克等药企支持。
• DeepDILI模型结合Mold2分子描述符，在COVID-19药物重定位中成功预警肝毒性风险。

现存挑战与解决路径
技术瓶颈集中在四个方面：

1. 数据质量：多数模型依赖欧美人群组学数据，NIH Bridge2AI计划正推动多样性数据集建设。
2. 系统复杂性：当前OoC仅模拟<5%的器官间相互作用，MIT团队通过血管网络芯片试图突破此局限。
3. 可解释性：SHAP工具解析DL模型决策过程，但FDA仍要求关键试验需机理说明。
4. 监管适配：OECD已采纳QSAR模型指南，但跨机构标准尚未统一。

未来展望
下一代"自主实验系统"已现雏形：

• 斯坦福大学开发的机器人科学家"AI-Chemist"可自主设计OoC实验并优化给药方案。
• 欧盟"Human Brain Project"正构建全脑DT，整合2.1亿神经元电生理数据。
  随着AlphaFold3提升蛋白互作预测精度，以及类器官智能（OI）技术的发展，到2030年有望实现60%临床前研究去动物化。这场变革不仅关乎伦理进步，更是精准医学时代的必然选择——当AI模型能比小鼠更准确预测人类反应时，科学界将迎来研究范式的根本转变。