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这篇综述聚焦快速起效抗抑郁药（RAADs），探讨了氯胺酮类化合物、神经甾体 GABAkines 和迷幻剂等的作用机制。它们分别作用于谷氨酸能、GABA 能和 5 - 羟色胺能系统，通过调节 BDNF、GABAA受体等发挥抗抑郁效果，为抑郁症治疗带来新希望。
快速起效抗抑郁药的新机制：氯胺酮类化合物、神经甾体 GABAkines 和迷幻剂
抑郁症是一种以快感缺乏和 / 或情绪低落为特征的精神障碍，全球约 2.8 亿人受其影响，女性患病频率比男性高 50%。目前抑郁症的病理生理学尚未完全明确，主要有单胺、GABA 和神经营养假说。传统抗抑郁药多基于单胺假说，但存在起效慢（4 - 6 周的潜伏期）、部分患者疗效不佳等问题。在此背景下，快速起效抗抑郁药（RAADs）应运而生。本文主要探讨 RAADs 的潜在新作用机制，包括氯胺酮类化合物、神经甾体 GABAkines 和迷幻剂，根据其作用的神经递质受体分为快速起效的谷氨酸能、GABA 能或 5 - 羟色胺能抗抑郁药。
快速起效的谷氨酸能抗抑郁药
谷氨酸是中枢神经系统（CNS）的兴奋性神经递质，与代谢型（mGluR）和离子型（iGluR）谷氨酸受体结合。iGluR 在 RAADs 的快速抗抑郁作用中起关键作用，其包括 α - 氨基 - 3 - 羟基 - 5 - 甲基异恶唑 - 4 - 丙酸受体（AMPAR）、N - 甲基 - D - 天冬氨酸受体（NMDAR）和红藻氨酸受体。谷氨酸与 iGluR 结合后，会引起离子内流，激活相关信号通路，促进神经可塑性，发挥抗抑郁作用。
- NMDAR 拮抗和 / 或 BDNF 的正变构调节
- 氯胺酮：氯胺酮是谷氨酸能 NMDAR 的非选择性、非竞争性拮抗剂。2000 年研究发现，静脉注射亚麻醉剂量（0.5mg/kg）的氯胺酮可在 72 小时内快速缓解抑郁症患者的症状。其作用机制是通过拮抗 NMDAR，增强谷氨酸释放，促进 BDNF 释放和翻译，激活 Akt 和 ERK 信号通路，增加突触蛋白和 BDNF 表达，恢复神经可塑性。此外，氯胺酮还能增加海马中 AMPA 谷氨酸受体 GluA1 亚基的插入，促进神经传递。2019 年，美国食品药品监督管理局（FDA）和欧洲药品管理局（EMA）批准艾司氯胺酮（esketamine）作为鼻喷雾剂（Spravato?）用于治疗伴有自杀意念的难治性抑郁症（TRD），但它存在镇静、解离和认知障碍等严重副作用，FDA 将其纳入风险评估和缓解策略（REMS）计划。
- 右美沙芬：右美沙芬是 NMDAR 的非竞争性拮抗剂和 sigma - 1 受体的激动剂。它与 NMDAR 结合，促进谷氨酸和单胺类神经递质的释放，激活 CaMK II/IV，磷酸化并激活 ERK 和下游的 mTOR，增加神经可塑性。由于右美沙芬在人体内被细胞色素 P450 同工酶（CYP）2D6 快速代谢，因此与 CYP2D6 抑制剂安非他酮（bupropion）联合使用，可提高其血浆水平和抗抑郁效果。二者组合（Auvelity?）于 2022 年 8 月被 FDA 批准上市，是首个获批用于治疗重度抑郁症（MDD）的口服 NMDAR 拮抗剂，但该药物有导致自杀想法和行为的风险，需密切监测。
- NMDAR 部分激动作用：雷帕斯汀（Rapastinel）是一种源自单克隆抗体 B6B21 高变区的四肽，作为功能性 NMDAR 甘氨酸位点的部分激动剂，正在进行其快速抗抑郁效果的研究。在大鼠和小鼠实验中，雷帕斯汀的抗抑郁作用与 AMPAR 激活有关，它可激活 AMPAR - ERK - mTOR 通路，促进 BDNF 和 VGF 的合成。在人体 2 期临床试验中，单剂量静脉注射雷帕斯汀可在 2 小时内快速减轻抑郁症状，且持续 7 天，但 3 期临床试验未能证明其作为辅助治疗预防 MDD 复发的有效性。
快速起效的 GABA 能抗抑郁药
GABA 是 CNS 的主要抑制性神经递质，与 GABAA受体结合可导致突触后神经元超极化。GABAA受体可被内源性神经活性类固醇（NASs）激活，NASs 包括别孕烯醇酮、雄烯二醇和孕烯醇酮硫酸盐等，它们在神经元和神经胶质细胞的线粒体内膜由胆固醇合成。
- 神经活性类固醇作为 GABAA受体激动剂的作用：NASs 与 GABAA受体结合可产生相位性和紧张性抑制。近年来研究发现，NASs 和 GABAA受体与产后抑郁症（PPD）的病理生理学密切相关。孕期 GABAA受体可能下调以补偿高水平的别孕烯醇酮，分娩时别孕烯醇酮水平骤降，若 GABAA受体无法上调，紧张性抑制降低，可能导致 PPD。基于此，开发了合成 NASs 用于治疗 PPD。
- GABAA受体正性调节剂：合成 NASs 如布雷沙诺龙（brexanolone）、祖拉诺龙（zuranolone）和加奈索酮（ganaxolone）是突触和突触外 GABAA受体的正变构调节剂。
- 布雷沙诺龙：化学结构与内源性别孕烯醇酮相同，是首个获批用于治疗 PPD 的 GABAA受体正性调节剂（商品名 Zulresso?）。其通过与突触和突触外 GABAA受体结合，促进相位性和紧张性抑制，补偿 PPD 患者的 GABA 能缺陷。但该药物有镇静或意识丧失等副作用，需纳入 REMS 计划进行医学监督。
- 祖拉诺龙：与布雷沙诺龙类似，是一种合成 NAS，2023 年 8 月被 FDA 批准（商品名 Zurzuvae?），是首个用于 PPD 的口服 NAS GABAkine。其推荐剂量为每天晚上口服 50mg，连续 14 天，根据患者情况可调整剂量。动物研究表明其会对胎儿造成伤害，因此孕妇和哺乳期妇女应避免使用。
- 加奈索酮：是别孕烯醇酮的 3β - 甲基化合成类似物，自 2017 年以来，其静脉和口服制剂正在进行治疗 PPD 的临床试验，但结果尚未公布。
快速起效的 5 - 羟色胺能抗抑郁药
目前已知有七类 5 - 羟色胺能受体（5 - HT1至 5 - HT7），除 5 - HT3受体外，其余均为代谢型受体，与 G 蛋白偶联。迷幻剂主要作用于 5 - 羟色胺能受体，尤其是 5 - HT2A受体，具有较高亲和力，可导致幻觉。
- 5 - HT2A受体的非选择性激动作用和 BDNF 的正变构调节：裸盖菇素（psilocybin）和二甲基色胺（DMT）被认为通过非选择性激动突触后 5 - HT2A受体促进神经可塑性，发挥抗抑郁作用。它们与 5 - HT2A受体结合后，导致谷氨酸释放，激活 AMPAR 和 NMDAR，增加 BDNF 表达和释放。BDNF 与 TrkB 结合，激活 Akt、ERK 和 mTOR 信号通路。此外，裸盖菇素的活性代谢物脱磷酸裸盖菇素（psilocin）可与 TrKB 结合，促进 BDNF 信号传导。
- 裸盖菇素和 DMT：裸盖菇素是一种天然的 5 - 羟色胺能迷幻剂，存在于 “魔法蘑菇” 中，口服后转化为活性形式 psilocin。多项临床试验表明，裸盖菇素对 MDD 和 TRD 患者有快速且持续的抗抑郁效果。DMT 是一种天然的 5 - 羟色胺能迷幻剂，存在于植物 Psychotria viridis 中，也是阿亚瓦斯卡（ayahuasca）汤剂的成分之一。临床研究证明，含 DMT 的阿亚瓦斯卡汤剂和 DMT 本身对 TRD 患者有抗抑郁效果。
- 5 - HT1A受体的非选择性激动作用：一项啮齿动物的临床前研究表明，氯胺酮的抗抑郁作用与 5 - HT1A受体激活有关，5 - HT1A - PI3K - Akt - mTOR 网络可能是参与抗抑郁作用的信号通路。
- 5 - 甲氧基 - N，N - 二甲基色胺（5 - MeO - DMT）：5 - MeO - DMT 存在于多种植物和蟾蜍毒液中，是 5 - HT2A受体的非选择性激动剂，对 5 - HT1A受体亲和力更高。虽然目前关于其抗抑郁作用与 5 - HT2A受体关系的研究较少，但有研究表明其衍生物 4 - F，5 - MeO - PyrT 通过激动 5 - HT1A受体发挥抗抑郁作用，推测 5 - MeO - DMT 也可能通过此机制起效。临床研究证明了 5 - MeO - DMT 对 TRD 患者的快速抗抑郁效果和安全性。
讨论与结论
RAADs 自 2000 年氯胺酮抗抑郁研究发表后逐渐兴起，目前市场上已有部分药物，还有许多处于研发阶段。BDNF 和 GABAA受体信号在 RAADs 的抗抑郁活性中起关键作用，不同类型的 RAADs 通过不同的初始靶点（如谷氨酸能 RAADs 的 NMDAR，5 - 羟色胺能 RAADs 的 5 - HT1A或 5 - HT2A受体），最终都与 BDNF 释放和神经可塑性相关。
目前，只有 S - 氯胺酮被 FDA 和 EMA 批准用于治疗 MDD，但 R - 氯胺酮和 R，R - 羟基去甲氯胺酮（R，R - HNK）有望成为未来的 RAADs。R - 氯胺酮在啮齿动物模型中比 S - 氯胺酮效力更高且无解离副作用，其抗抑郁作用可能与激活小胶质细胞中的未知蛋白有关；R，R - HNK 是氯胺酮的代谢产物，可作为 BDNF 的正变构调节剂，临床前研究显示其副作用较小，但仍需进一步临床试验确定疗效。
此外，mGlu2/3 受体拮抗剂、AMPA 增强剂、α2/3 - 选择性 GABAA正变构调节剂 KRM - II - 81 以及非选择性毒蕈碱乙酰胆碱受体拮抗剂东莨菪碱等也显示出潜在的快速抗抑郁作用，但还需要更多研究。
RAADs 目前存在给药途径受限（常为静脉注射）和严重副作用（如解离、闪回和镇静）等问题。随着对其结构和药效学特征的深入了解，有望克服这些问题，逐步取代传统抗抑郁药。未来研究应致力于提高 RAADs 作用的精准性，避免严重副作用，提高患者接受度。
