综述：用于差异检测 tau 蛋白病中病理性 tau 多态体的选择性成像探针

这篇综述聚焦 tau 蛋白病，探讨了用于选择性检测相关病理性 tau 形态的成像探针。tau 蛋白病（如阿尔茨海默病 AD、皮克病 PiD 等）由 tau 蛋白错误折叠和聚集引发。文中详述不同疾病中 tau 多态体结构差异，以及现有探针的应用与局限，为后续研究提供方向。

　　

引言

tau 蛋白病是一类与年龄相关的神经退行性疾病，其特征为 tau 蛋白在大脑中病理性积累。常见的 tau 蛋白病包括阿尔茨海默病（AD）、皮克病（PiD）、进行性核上性麻痹（PSP）和皮质基底节变性（CBD），其中 AD 在所有 tau 蛋白病病例中占比超 60%，给全球带来巨大社会经济负担。

tau 蛋白作为一种微管相关蛋白（MAP），正常情况下调节微管动力学。但在 tau 蛋白病的病理状态下，tau 蛋白发生错误折叠、聚集，并经历过度磷酸化过程。这最终导致神经退行性变和神经元死亡，tau 蛋白功能丧失且获得毒性功能 。目前，患者大脑中发现的 tau 蛋白包涵体是 tau 蛋白病仅有的组织病理学标志物。

Tau 结构和 tau 蛋白病

tau 蛋白结构可分为四个主要区域：N 末端区域（NTR）、微管结合区域（MBR）、富含脯氨酸区域（PRR）和 C 末端区域（CTR）。

• NTR：参与微管动力学调节、细胞信号通路以及蛋白质 - 蛋白质相互作用（PPIs）。其截断会产生与 tau 病理相关的蛋白构建体。
• PRR：含有大量脯氨酸、丝氨酸和苏氨酸残基，调节 tau 与微管的相互作用，影响微管动力学和信号转导途径。该区域异常磷酸化在 AD 等疾病中常见，且其特殊结构影响 tau 聚集物的形成和类型。
• MBR：在与微管相互作用中起核心作用，通过静电相互作用结合微管。同时，MBR 也参与 PPI、淀粉样蛋白 - 淀粉样蛋白相互作用，且对磷酸化敏感。
• CTR：主要与 PPI 和 tau 的生理功能维持相关，其截断构建体可诱导 tau 病理。

中枢神经系统（CNS）中存在六种 tau 异构体，根据 N 末端插入（0N、1N、2N）和 MBR 中的重复序列（3R 或 4R）不同而区分。不同 tau 蛋白病与特定 tau 异构体的积累相关：

• AD：与所有六种 tau 异构体（3R 和 4R - tau）的积累有关，错误折叠和聚集的蛋白形成成对螺旋丝（PHFs）和直丝（SFs），主要在海马体和大脑皮层形成神经原纤维缠结（NFTs）。
• PiD：与三重复 tau 异构体（3R - tau）的积累相关，其聚集物形成 Pick 小体，主要影响额叶和颞叶。
• PSP：以 4R - tau 的积累为特征，聚集物存在于簇状星形胶质细胞、卷曲体和球状 NFTs 中，主要分布在基底神经节、脑干和小脑。
• CBD：也与 4R - tau 异构体的积累有关，聚集物形成星形胶质细胞斑块、皮质基底节小体和 NFTs，主要影响大脑皮层和基底神经节。

Tau 聚集物的多态性

近年来，实验光谱技术（如低温电子显微镜 cryo - EM）的进展使得能够在原子水平分析和表征 tau 丝，并比较不同 tau 蛋白病中 tau 丝的结构。在病理条件下，tau 形成形状、形态和大小各异的有毒包涵体，即 tau 多态性。

• AD：tau 聚集物形成 PHFs 和 SFs。PHFs 具有扭曲的螺旋结构，SFs 与 PHFs 核心结构相似，但形态更直、扭曲更少。二者多态性源于原纤维界面差异，PHFs 界面由氢键稳定，呈对称排列，而 SFs 界面不对称且无此类稳定相互作用。
• PSP：tau 聚集物主要形成 SFs，其具有独特的核心结构，与 AD 中的 PHFs 和 SFs 明显不同，由残基 274 - 380 形成独特折叠，结构紧凑对称。
• CBD：tau 聚集物呈带状结构，比 AD 的 PHFs 更宽、扭曲更少。其核心涉及残基 274 - 380，与 PSP 相似，但堆积和整体形态不同。
• PiD：tau 聚集物形成球形的 Pick 小体，其中的 tau 丝具有独特的 β - 螺旋样结构，核心涉及残基 254 - 380，与其他 tau 蛋白病中的 tau 丝结构不同。

分子成像和荧光探针用于识别不同 tau 蛋白病中的多态体

tau 蛋白病中的多态性是区分不同 tau 疾病的主要标准之一，但目前仅能通过死后分析准确评估患者的病理类型，缺乏早期诊断工具。荧光探针若能选择性结合特定 tau 病理特征的多态体，可能为解决这一难题提供有效途径。正电子发射断层扫描（PET）是检测 tau 蛋白病（如 AD）和淀粉样变性的主要手段，但诊断需死后分析确认，且大多数现有探针无法区分不同的淀粉样病变。目前虽有许多生物成像领域的努力，使用非侵入性近红外探针，但将其转化为临床实践仍面临挑战，主要是由于其药代动力学和安全性问题。因此，开发选择性靶向 tau 多态体的新探针是未来研究的重点。

阿尔茨海默病

AD 是一种继发性或混合性 tau 蛋白病，脑细胞中同时存在 PHF 和 SF 聚集物。

• PHFs 结构：具有约 80nm 的周期性和 650 - 800? 的交叉距离，核心由一系列 β - 片层形成 C 形基序（残基 V306 - F378），包括 R3 和 R4 重复序列以及额外的 C 末端片段（残基 N368 - F378）。其原纤维界面存在一系列范德华力和氢键相互作用。
• SFs 结构：与 PHFs 共享相同的八个 β - 链组织和类似的 C 形原纤维结构，但在 AD 中较少见，形态更直、扭曲更少，由两个不对称排列的原纤维组成，原纤维间界面仅由一系列范德华力相互作用稳定。

在病理条件下，tau 蛋白会发生遗传和翻译后修饰（PTMs），如泛素化可影响 tau 的原纤维间界面，导致 CBD 和 AD 中 tau 丝的结构和形态差异。目前已开发多种检测 tau 聚集物的成像探针，其中基于 PET 的探针研究最多。

• 代表性 PET 探针：[¹⁸F] Flortaucipir 和 [¹⁸F] Florzolotau 是 FDA 批准用于临床的首批 tau 特异性 PET 示踪剂。[¹⁸F] Flortaucipir 可结合 AD 中的 3R - 和 4R - tau，在 PSP 和 CBD 聚集物中也有一定结合，但存在脱靶相互作用，如与含神经黑色素和黑色素的细胞结合，在基底神经节、脉络丛和中脑区域积累。[¹⁸F] Florzolotau 对 SFs 有偏好性结合，有助于检测疾病特异性区域的 tau 积累，但仍需进一步研究其对不同 tau 多态体的选择性。
• 结合模式研究：通过计算机模拟（in silico）和体外研究，对 [¹⁸F] Flortaucipir 等化合物与 tau 聚集物的相互作用机制进行研究。发现 [¹⁸F] Flortaucipir、GTP - 1 和 MK - 6240 等可能结合在 tau PHFs 的 C 形腔内，通过与特定残基相互作用影响 tau 聚集物构象，但这些化合物在体内成像结果存在差异。

皮克病

PiD 核心丝由 3R - tau 的 K254 - F378 残基组成，折叠方式与 AD 的 PHFs 和 SFs 不同，存在窄丝（NPFs）和宽丝（WPFs）两种主要群体。NPFs 占总体丝群体的 93%，由单个原纤维组成，核心由九个 β - 链排列成四个交叉 β 堆积堆叠；WPFs 由两个单独的原纤维通过范德华力在远端紧密接触形成 。PiD 丝在 S262 和 / 或 S356 处不磷酸化，与其他 tau 蛋白病不同。

目前开发的一些 tau 示踪剂，如 [¹¹C]PBB3、[¹⁸F] Florzolotau 等，可用于人体成像，但需进一步开发更具选择性和效力的成像探针来区分不同 tau 蛋白病。研究表明，[¹³C] PBB3 和 [¹⁸F] Florzolotau 对 PiD 具有较好的结合亲和力，[¹⁸F] Florzolotau 似乎对 PiD 更具选择性，其与 PiD 中特征性表面 S8 紧密结合。

进行性核上性麻痹

PSP 中的 tau 丝由单个原纤维组成，核心跨度为残基 272 - 381，R2、R3 和 R4 形成三层结构，层间存在特定的转角和空腔 。PSP 的 tau 包涵体不仅存在于 NFTs 中，还存在于簇状星形胶质细胞（TAs）中，这是 PSP 区别于 AD 的组织病理学标志。此外，AD 中 4R - tau 的 N279 会脱酰胺化为天冬氨酸，而 PSP 中不存在这种现象。

一些 PET 探针在 PSP 检测中展现出潜力，但也存在问题。[¹⁸F] THK - 5351 在 PSP 患者中脑的体内摄取增强，可区分 PSP 患者与年龄匹配的对照组，但需在更大患者队列中验证，且要明确其与 MAO - B 结合的情况，以确定对 tau 包涵体的选择性。[¹⁸F] Flortaucipir 在体内可区分 PSP 与 PD 和 AD 患者，但在体外对 PSP 聚集物的结合存在不确定性，需要更多研究来确定其结合特异性。[¹⁸F] PI - 2620 等其他探针也在 tau 蛋白病成像中受到关注，但它们对 PSP 的选择性仍需进一步评估。

皮质基底节变性

CBD 的 tau 丝与 PSP 的 tau 丝结构相似，核心跨度为残基 K274 - E380，折叠形成 11 个 β - 片层，构成四层结构，存在疏水腔和混合极性与疏水基团的界面。由于与 PSP 共享相同的 tau 异构体（4R - tau），且 4R - tau 也存在于 AD 包涵体中，使得区分这些神经退行性疾病具有挑战性。

一些 PET 示踪剂在 CBD 检测中进行了研究。[¹⁸F] MK - 6240 对 PSP 和 CBD 病例无明显结合，可通过选择性结合 AD tau 包涵体区分 AD 与其他 tau 蛋白病。[¹⁸F] PI - 2620 对 CBD - tau 在凹面位点 s12 具有最强结合亲和力，而 [¹⁸F] CBD - 2115 对入口位点 e1 和核心位点 c1 结合亲和力更强。虽然部分示踪剂对 CBD 包涵体有一定亲和力和选择性，但目前尚无示踪剂能高精度区分不同 tau 蛋白病。[¹¹C] PBB3 和 Flortaucipir 在检测 CBD 中的 tau 沉积方面有一定潜力，但仍需在更大样本量中验证，并优化健康对照参考组织的参数。

结论与展望

本综述强调了开发用于选择性检测主要 tau 蛋白病中多态性 tau 聚集物的成像探针的进展与挑战。目前技术在灵敏度、选择性和临床适用性方面存在局限，尚无单一探针能在临床环境中准确识别不同 tau 蛋白病的多态体。

未来可通过结构基础药物设计（SBDD），利用 cryo - EM 和计算建模的结构见解，针对疾病特异性 tau 构象设计或优化探针。例如，针对 PiD 中的 S7 和 S8 表面、CBD 中的疏水位点 s12 设计新探针 。此外，对已知探针进行化学修饰，调整核心结构或功能基团，可提高对特定 tau 多态体的亲和力和选择性。同时，开发用于临床应用的探针需考虑低毒性和合适的药代动力学，优化代谢稳定性、溶解性和脑穿透性。通过这些努力，有望开发出高度选择性、临床可行的 tau 蛋白病成像剂。