综述：动脉粥样硬化治疗的进展：药物封装纳米系统与合成高密度脂蛋白纳米颗粒

这篇综述系统探讨了纳米技术在动脉粥样硬化（ASCVD）治疗中的突破性应用，重点聚焦药物递送纳米系统（如脂质体、无机/杂化/聚合物纳米颗粒）和合成高密度脂蛋白（HDL）纳米颗粒的协同作用。通过靶向递送（如CD44/VCAM-1/P-selectin）、增强生物利用度（如SIM-SLNs）及功能模拟（如rHDL的胆固醇逆向转运），这些策略显著提升了抗炎（IL-6↓/TNF-α↓）、降脂（LDL-c↓/HDL-c↑）和斑块稳定（ROS↓/巨噬细胞极化调控）的疗效，为克服传统疗法的局限性提供了新范式。

　　

引言

动脉粥样硬化作为慢性炎症性疾病，是西方社会50%死亡病例的潜在诱因。其病理核心是低密度脂蛋白（LDL）的积累与氧化，触发内皮细胞激活、免疫细胞浸润及泡沫细胞形成，最终导致斑块破裂和心血管事件。尽管现有药物（如他汀类、PCSK9抑制剂）可调节血脂，但受限于生物利用度低和全身副作用，亟需新型递送系统突破治疗瓶颈。

动脉粥样硬化的病理机制

动脉粥样硬化始于血流紊乱和LDL在动脉内膜的沉积。氧化的LDL（ox-LDL）激活内皮细胞，释放炎症因子（如IL-6、TNF-α），招募单核细胞分化为巨噬细胞。后者通过清道夫受体吞噬ox-LDL转化为泡沫细胞，形成脂质核心。平滑肌细胞（VSMCs）迁移增殖形成纤维帽，但持续的炎症导致基质金属蛋白酶（MMPs）分泌，削弱斑块稳定性。生物标志物如P-selectin、ox-LDL和CD8⁺ T细胞分泌的IFN-γ，可作为疾病进展的监测指标。

纳米系统的治疗策略

脂质基纳米颗粒

• EZE-NLCs：将依折麦布（EZE）封装于纳米结构脂质载体，显著提升溶解度和口服生物利用度，降低总胆固醇（TC）和LDL-c，同时升高HDL-c。
• SIM-SLNs：辛伐他汀（SIM）固体脂质纳米粒通过缓释特性，在高脂血症模型中使TC降低3.9倍，疗效优于游离药物。
• (Lipo + M)@E NPs：载有依洛尤单抗的巨噬细胞膜伪装纳米粒靶向斑块，抑制PCSK9表达并减少VSMCs迁移，斑块面积缩小至3.78%。

无机纳米颗粒

• CD9-MSNs：负载瑞舒伐他汀的介孔二氧化硅纳米粒靶向衰老细胞标志物CD9，显著减少主动脉斑块和胆固醇水平。
• AuNPs：金纳米颗粒通过调控ERK1/2 MAPK/Akt/mTOR通路，抑制高血糖诱导的巨噬细胞炎症和凋亡。
• IO@CO：氧化铈包覆的氧化铁纳米颗粒兼具ROS清除和MRI成像功能，有效逆转氧化应激损伤。

杂化与聚合物纳米颗粒

• MN-MNPs：甘露糖修饰的磁性纳米粒搭载SIM/烟酸，促进M2型巨噬细胞极化（ARG1↑），减轻局部炎症。
• GTANPs：半乳糖修饰的壳聚糖纳米粒共递送阿托伐他汀（ATV）和siBaf60a，双重靶向肝细胞和斑块巨噬细胞，实现口服核酸递送。
• HA–ATV：透明质酸-阿托伐他汀偶联物通过CD44靶向，斑块内药物摄取增加40%，抗炎效果优于游离ATV。

合成HDL纳米颗粒的革新

作为递送载体

• PLGA–HDL：仿生纳米粒结合PLGA核心和apoA-I涂层，在ApoE^?/?小鼠中高效富集于斑块巨噬细胞，增强胆固醇外流。
• S–rHDL：载SIM的重组HDL静脉注射后，以3.5倍低于口服剂量实现斑块炎症抑制，且无肝毒性。
• GM3–rHDL：神经节苷脂GM3通过rHDL靶向递送，在酸性斑块微环境中释放，剂量降低6倍仍保持疗效。

功能性HDL模拟

• T-HDL-NPs：线粒体靶向纳米粒将胆固醇转运至线粒体代谢，显著降低ApoE^?/?小鼠的TC和斑块负荷。
• TPP–HDL–apoA-I-QD：量子点标记的HDL模拟物可检测线粒体膜电位崩溃，为易损斑块早期诊断提供工具。

未来展望

纳米技术的精准化（如ROS/剪切力响应释放）和多功能化（诊疗一体化）设计，正推动动脉粥样硬化治疗进入新时代。合成HDL的仿生特性与药物纳米粒的工程化优势结合，有望突破临床转化瓶颈，为心血管疾病提供更安全、高效的解决方案。