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这篇综述探讨白三烯（LTs）和组胺在哮喘等疾病中的作用。研究发现，以往认为 LTs 比组胺强效 100 - 1000 倍的观点存疑，组胺在急性哮喘、过敏反应中或更重要，且现有 LTs 抑制剂疗效有限，重新审视组胺作用意义重大。
白三烯是世界上最强的支气管收缩剂！
在过去几十年，许多医学科学出版物和综述认为，吸入激发后，白三烯（LTs）在摩尔基础上作为支气管收缩剂，效力至少是组胺的 100 到 1000 倍。一些人体体内研究数据显示，LTC4、LTD4、LTE4相较于组胺和乙酰甲胆碱，诱导支气管收缩的效力倍数不同，几何均值表明组胺和乙酰甲胆碱的效力分别比 LTC4、LTD4、LTE4低很多 。
然而，这些数据令人疑惑。人类对外源给予的组胺极为敏感，低浓度组胺就能引发多种症状，血浆组胺浓度过高会危及生命。但吸入时，却需要比 LTs 至少多 1000 倍的组胺才能诱导支气管痉挛。同样，乙酰甲胆碱激活靶受体的浓度远低于 100nM，却也需要比 LTs 多 1000 倍的量来诱导支气管痉挛或肺功能受损。此外，不同 LTs 激活半胱氨酰 LT 受体的能力在体外有差异，那么体内的 “真实” 情况究竟如何呢？
我们能通过吸入研究直接比较组胺和白三烯的效力吗？
在吸入研究中，测试化合物需溶解在水中或其他合适的亲水基质中，通过雾化器产生微小液滴或气雾剂被吸入，然后分子要穿过上皮细胞层才能到达平滑肌细胞或其他靶细胞表面激活受体。但组胺和乙酰甲胆碱是带电离子，在生理 pH 值下大多呈离子状态，而 LTs 是脂类两性分子。
从分子性质数据来看，组胺比 LTs 的水溶性至少高 65000 倍，亲脂性则低很多，其 logP 和 logD 值均为负，这意味着它很难快速有效地穿过细胞膜。相比之下，LTs 的脂溶性部分可能使其更易穿过细胞膜。理论上，只有 1% 的组胺分子能以非离子形式穿过脂质双分子层细胞膜，若考虑这一点，LTC4、LTD4、LTE4对组胺的效力倍数会大幅降低。所以，我们不能简单地通过吸入研究直接比较组胺和 LTs 的效力，可能低估了组胺的效力。
LTC4和 LTD4真的比组胺强效 1000 - 2000 倍吗？
基于上述考虑，有研究假设组胺和乙酰甲胆碱在吸入激发研究中效力较弱、吸收缓慢，若避开上皮细胞或细胞膜屏障，两者的效力比可能会显著缩小。
在豚鼠的皮下注射实验中，组胺和 LTE4在 1000ng 时效力相当，LTE4在摩尔基础上仅约为组胺的 5 倍效力。在人体皮内注射实验中，组胺、LTC4、LTD4、LTE4诱导风团和红斑反应的差异在整个浓度范围内小于 3 - 5 倍。在人体皮肤水泡液模型和皮内注射实验中，也表明在皮肤中 LTs 并非比组胺强效 100 - 1000 倍。那么，肺细胞对组胺的敏感性是否远低于皮肤细胞？这值得进一步研究。
LTE4不应被低估的几个原因
虽然 LTC4和 LTD4作为支气管收缩剂在摩尔基础上比 LTE4强效 11 - 28 倍，但在人体皮肤直接皮下注射后，三者诱导的风团和红斑反应差异极小。而且，哮喘患者的气道对 LTE4有选择性高反应性。
在体外实验中，LTE4能激活肥大细胞表达的独特受体，与 LTD4在激活人肥大细胞系 LAD2 以及诱导辅助性 T 细胞 2（Th2）细胞产生细胞因子方面效力相当。在人体研究中，吸入 LTE4不仅能直接激活经典的半胱氨酰 LT 受体 1 诱导支气管收缩，还能导致肥大细胞激活。此外，LTs 和组胺之间存在相互激活的正反馈循环，这可能在肥大细胞激活过程中发挥重要作用。
LTs 必须新鲜合成，但组胺是预先形成并储存的
人体约有 100mg 组胺安全储存在肥大细胞中，不同器官分布不同。在体外实验中，激活的肥大细胞释放组胺的量比前列腺素 D2（PGD2）和 LTC4多很多，后两者需从花生四烯酸新鲜合成，而组胺是在骨髓肥大细胞前体细胞中由组氨酸脱羧酶合成。
由此推测，LTs 可能比组胺强效 5 倍，但在肥大细胞脱颗粒后的局部环境中，其含量可能比组胺少至少 100 倍。这样算来，组胺作为肥大细胞激活剂可能比 LTs 强 20 倍。那么，在体内人体数据中，组胺是否也更重要呢？
LTs 在人体急性过敏反应、肥大细胞激活或急性哮喘发作中起重要作用吗？
在过敏反应中，肥大细胞激活可在数分钟内导致严重低血压、循环休克和支气管痉挛，部分患者会死亡。组胺在严重急性过敏反应、肥大细胞激活综合征以及哮喘抗原激发和急性发作时浓度会大幅升高，且与临床症状密切相关。
而对于 LTs，在哮喘患者支气管内过敏原激发后，其合成量远低于组胺。在过敏和非过敏患者的研究中，LTs 浓度与反应严重程度无明显相关性，在有支气管痉挛和无支气管痉挛患者之间的差异也不具有临床意义。在不同研究中，尿 LTE4浓度与临床症状的相关性也很弱或不存在。综合来看，组胺在危及生命的过敏反应中似乎是更重要的介质。
我们能从使用半胱氨酰 LT 受体拮抗剂或 5 - 脂氧合酶酶阻滞剂抑制 LT 作用中学到什么？
不能简单依据药物疗效判断特定介质在病理生理中的重要性。组胺受体 1 拮抗剂在急性哮喘发作和过敏反应中疗效有限，并非组胺不重要，而是与药物药代动力学及肥大细胞激活后局部高组胺浓度有关。
5 - 脂氧合酶和半胱氨酰 LT 受体 1 拮抗剂用于哮喘治疗时，在急性哮喘中的疗效也相对有限，不用于急性哮喘治疗（除预防运动性支气管收缩外）。孟鲁司特治疗慢性哮喘的疗效一般，仅约 30% 的哮喘患者治疗 12 周后第 1 秒用力呼气容积（FEV1）增加至少 20%。
孟鲁司特对 LTD4和 LTE4有较强拮抗活性，但对 LTC4作用较弱，且其蛋白结合率高，组织穿透力和浓度低，可能无法有效阻断急性哮喘、过敏反应或慢性哮喘中的高局部 LT 浓度。
总之，认为 LTs 比组胺强效 100 - 1000 倍并不合理，组胺在肥大细胞激活相关的病理状况中可能是更重要的介质。目前，我们需要更好的方法快速清除血浆和组织中过量的组胺，比如使用重组人二胺氧化酶，或许联合孟鲁司特能增强疗效，重新重视组胺的作用迫在眉睫。
