综述：人工智能在 RNA - 配体相互作用预测中的进展与展望

本文聚焦人工智能（AI）在 RNA - 配体相互作用预测领域的应用。阐述了 AI 在结合位点识别、结构建模、结合亲和力预测等方面的进展，分析了面临的挑战，探讨未来发展方向，对 RNA 靶向药物研发意义重大。

　　

引言

自 20 世纪 40 年代发现链霉素和新霉素后，以小分子靶向 RNA 来发现新抗生素的研究备受关注。RNA 曾被认为只是遗传信息传递中的信使，如今因其在众多生物过程中发挥关键作用，已成为多面的治疗靶点³⁴。它能折叠成层次结构，与多种配体相互作用，影响基因表达、RNA 加工和蛋白质合成⁵。这促使人们在抗病毒药物开发、癌症治疗和代谢途径调节等领域，积极探索将 RNA 作为新型治疗靶点⁶。

准确预测 RNA - 配体相互作用对药物发现和生物技术至关重要。它不仅有助于快速识别潜在药物候选物，优化先导化合物用于临床，还能深入了解 RNA - 配体复合物的结构和动态特性，以及配体调节 RNA 功能的分子机制⁷⁸。高效的计算预测方法能助力筛选实验验证对象，优化药物研发流程，推动个性化医疗时代 RNA 靶向疗法的发展⁹。

过去，预测 RNA - 配体相互作用的计算方法主要有分子对接和分子动力学（MD）模拟¹¹。分子对接可预测配体与 RNA 结合的优选取向，为研究结合位点和亲和力提供线索；MD 模拟则能探究复合物随时间的动态行为，揭示构象变化和复合物稳定性信息¹²。但这些方法流程繁琐、计算量大，难以捕捉生物系统的复杂性¹³。

近年来，AI 成为预测 RNA - 配体相互作用的变革性工具。机器学习（ML）尤其是深度学习（DL）的发展，革新了复杂生物数据集的分析方式¹⁴。AI 方法能挖掘复杂数据集中的相互作用模式，做出传统方法难以实现的预测，在高通量筛选中优势明显，还能探索非传统 RNA 靶点，拓宽潜在治疗干预范围¹⁵¹⁶¹⁷。不过，由于 RNA 独特的结构和动态特性，精确模拟其与配体的相互作用仍颇具挑战。RNA 会形成复杂的高阶结构，如环、发夹和假结等二级和三级基序，这些结构依赖复杂的氢键网络和碱基堆积相互作用维持稳定，且对环境因素和配体相互作用极为敏感，导致 RNA 构象灵活多变²⁰²¹。此外，经实验验证的 RNA - 配体复合物结构有限，制约了预测模型的发展。虽然有基准数据集（表 1），但其规模和范围仍不足。将 AI 与更丰富的实验数据集结合，有望突破这些难题，助力发现新型 RNA 靶向疗法，推动 RNA 药物研发进程²²。

用于 AI 驱动的 RNA - 配体相互作用模型的数据库

AI 算法的主要目标是挖掘数据中的隐藏知识，善于发现不易察觉的潜在关系和模式。在 RNA - 配体相互作用研究中，AI 模型应用于五个关键领域（图 2）：结合位点预测、复合物结构预测、结合模式预测、结合亲和力预测和虚拟筛选（VS）。接下来将总结用于这些预测的最新相关数据库。

结合位点识别

AI 融入 RNA - 配体结合位点预测，极大地推动了 RNA 靶向药物发现领域的发展。AI 驱动的方法利用多种框架，如 ML 集成算法和深度神经网络，来应对 RNA 结构复杂性和动态行为带来的挑战（表 2）。像 RNAsite³⁸、RNACavityMiner*³⁹、NABS⁴⁰和 RNet 等模型，充分展示了结合复杂 ML 算法在该领域的有效性。

结构建模

AI 在解决 RNA - 配体复合物建模难题方面前景广阔。下面将总结 AI 在预测 RNA 三维结构、配体结合姿态，以及整合这些方法进行全面复合物建模的最新进展（表 3、表 4）。

结合亲和力预测和虚拟筛选

RNA 靶向疗法的发展依赖于准确高效地预测 RNA - 配体结合亲和力，这对虚拟筛选（VS）的有效性至关重要。近期 AI 驱动的模型采用多种技术提升预测效果（表 5）。

结论与展望

AI 在 RNA - 配体相互作用研究领域尚处于新兴阶段，但潜力巨大。该领域典型的 AI 流程是先对 RNA 和配体进行表征学习，提取分子特征，然后利用 AI 模型完成结构生成、结合位点识别、结合亲和力和模式预测以及虚拟筛选等任务（图 2）。

尽管取得了一定进展，但与蛋白质 - 配体相互作用预测相比，AI 在 RNA - 配体相互作用预测方面的整合仍不够成熟。未来，应着力将前沿 AI 技术与基于物理的模型相结合，同时扩大实验数据集规模，以提升 RNA - 配体相互作用预测的准确性，推动 RNA 靶向药物研发取得更多突破。