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这篇综述聚焦 FMS 样酪氨酸激酶 3（FLT3）抑制剂在急性髓系白血病（AML）治疗中的研究。探讨了 FLT3 突变与 AML 的关系、抑制剂分类、耐药问题及克服策略，为后续开发新型 FLT3 抑制剂提供思路，值得关注。
引言
急性髓系白血病（AML）是一种影响特定类型白细胞的癌症，约 30% 的 AML 患者存在 FMS 样酪氨酸激酶 3（FLT3）突变。FLT3 突变的 AML 具有独特临床特征，在婴幼儿和儿童中的发病率高于成人。在健康个体中，FLT3 仅在未成熟的造血祖细胞（HPCs）和造血干细胞（HSCs，通常被鉴定为 CD34+细胞）中表达，随着细胞成熟其表达减少。
携带 FLT3 突变的患者更易出现白细胞增多，与野生型 FLT3（WT-FLT3）患者相比，复发更快且更难治疗。FLT3 突变是 AML 患者高复发率和低生存率的重要原因，总体而言，这类患者预后较差，复发和死亡风险更高。
FLT3 是一种位于细胞表面的酪氨酸激酶，由含有五个免疫球蛋白样结构域的胞外区域、跨膜结构域、胞内近膜结构域（JM）、两个酪氨酸激酶结构域（TKDs）和 C 末端尾部组成。骨髓基质细胞产生的 FLT3 配体（FL）可与二聚化的 FLT3 结合，导致 TKDs 中的酪氨酸残基磷酸化。此时，DFG 序列（天冬氨酸 - 苯丙氨酸 - 甘氨酸）从非活性形式（‘DFG-OUT’）转变为活性形式（‘DFG-IN’），激活下游的 RAS/MAPK、JAK/STAT 和 PIK3/AKT/mTOR 信号通路，并抑制细胞凋亡。
FLT3 主要有两种突变类型：内部串联重复（ITD）突变和 TKD 突变。这两种突变都能使 FLT3 在无配体情况下自我二聚化，导致下游通路持续激活，最终使 HPCs 过度增殖和分化受损。FLT3-ITD 通常发生在 JM 区域，导致 JM 异常延长并破坏其抑制作用；而点突变（D835 和 I836）通常发生在 FLT-TKD，是 FLT3 抑制剂耐药的重要原因。
鉴于 FLT3 突变在 AML 中的高发生率和不良预后，FLT3 被视为该疾病有前景的治疗靶点。FLT3 抑制剂（如吉列替尼（gilteritinib）和米哚妥林（midostaurin））广泛用于 AML 治疗，针对 FLT3 靶向药物的研究也日益受到关注。本综述将重点介绍 FLT3 抑制剂的最新研究进展，深入讨论当前存在的问题，并提出克服这些问题的建议，以期推动新型 FLT3 抑制剂的开发。
FLT3 抑制剂的类别
FLT3 抑制剂已研发多年，主要可分为两代（表 1）。第一代是多激酶抑制剂（MKIs），如米哚妥林、来他替尼（lestaurtinib）和索拉非尼（sorafenib）；第二代是选择性激酶抑制剂（SKIs），如克瑞兰尼布（crenolanib）、奎扎替尼（quizartinib）和吉列替尼。
第一代抑制剂除了靶向 FLT3，还作用于其他与 AML 发病机制相关的受体酪氨酸激酶（RTKs）。然而，这也增加了......（原文此处未完整阐述增加的风险内容）
对 FLT3 抑制剂的耐药性
在肿瘤靶向治疗中，耐药模式主要分为原发性耐药和获得性耐药，这两种耐药都可能导致靶向耐药。原发性耐药指在免疫治疗期间药物对肿瘤细胞不起作用；获得性耐药则是免疫治疗后癌细胞重新存活，通常是长期靶向治疗的结果。这两种耐药都会导致......（原文此处未完整阐述导致的结果内容）
克服对 FLT3 抑制剂的耐药性
FLT3 已被确定为癌症治疗中有前景的小分子靶点，在治疗 AML 的 FLT3 突变方面取得了显著进展。FLT3 抑制剂是有效的治疗药物，但与其他激酶抑制剂类似，耐药性仍然是主要问题，导致患者治疗效果不佳。如果在治疗过程中不能有效抑制 FLT3，治疗效果就会受到影响。因此，新一代小分子药物正在研发中。
结论与展望
开发 FLT3 的新适应症、对传统药物耐药疾病的联合治疗、提高 FLT3 抑制剂的选择性以及揭示不同突变的耐药机制，可能是未来对这一重要疾病相关蛋白研究的重点。在导致 AML 耐药的肿瘤基因中，尤其是 FLT3，可能会揭示代谢性细胞死亡与异常能量代谢之间的相互作用。因此，或许......（原文此处未完整阐述后续内容）
作者贡献
Q-Y.R.、Y.L.：撰写初稿、调查、形式分析、数据整理、制作图表、可视化。YW.Z.：监督。G-W.R.、Q.Z.：撰写 - 审阅与编辑、监督、概念构思。
致谢
本研究得到浙江省科技计划（重点创新团队）（项目编号：2018R01015）、国家自然科学基金（项目编号：21877101 和 22177105）、浙江省自然科学基金（项目编号：LY19B020008）、国家级大学生创新创业训练计划（项目编号：202210337063 和 202310337072）以及衢州市科技项目的资助。
