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本文聚焦脱氧胞苷三磷酸焦磷酸酶 1（DCTPP1），详细阐述其结构、细胞生物学特征、在癌症中的作用及作为药物靶点的潜力。还介绍了相关小分子抑制剂研究进展，为癌症治疗研究提供新思路，值得关注。
引言
脱氧胞苷三磷酸焦磷酸酶 1（DCTPP1）是一种新发现的人类全 α 螺旋核苷三磷酸（NTP）焦磷酸酶。它能高效水解失衡的脱氧胞苷三磷酸（dCTP），清除异常的脱氧核糖核苷三磷酸（dNTP），维持 dNTP 池的稳态，对保证 DNA 复制的准确性至关重要。
细胞代谢副产物会使 dNTP 发生化学修饰，造成 DNA 损伤，而细胞依靠 dNTP 池消毒酶来清除非标准 dNTP。NTP 焦磷酸酶根据结构不同分为 4 个超家族，DCTPP1（也叫 XTP3 - 激活蛋白 A，XTP3TPA）是人类中发现的首个 dCTP 焦磷酸酶。
DCTPP1 与肿瘤发生和进展密切相关，在高度增殖细胞中表达增加。它在多种肿瘤和癌症干细胞（CSCs）中过表达，促进肿瘤细胞增殖、迁移和干性，高表达还与预后不良和化疗耐药相关。不过，目前针对 DCTPP1 抑制剂的研究尚处于早期阶段。
DCTPP1 的结构特征和亚细胞定位
DCTPP1 位于人类 16 号染色体 p11.2 区域，跨度约 6kb，编码由 170 个氨基酸组成的蛋白质。通过序列比对发现，人类 DCTPP1 与哺乳动物脱氧胞苷三磷酸酶（dCTPase）同源物的序列高度保守，这凸显了它在哺乳动物中的重要作用。
DCTPP1 的功能
DCTPP1 作为 dCTPase 发挥作用，可将 dCTP 水解为脱氧胞苷一磷酸（dCMP）和焦磷酸。研究表明，在 4 种标准 dNTP 中，DCTPP1 对 dCTP 的水解活性最高（kcat/Km = 119,000 s?1 M?1） ，对脱氧胸苷三磷酸（dTTP，kcat/Km = 28,000 s?1 M?1）和脱氧腺苷三磷酸（dATP，kcat/Km = 25,000 s?1 M?1）也有一定活性，但对脱氧鸟苷三磷酸（dGTP）无活性。
DCTPP1 在癌症中的作用
核苷三磷酸焦磷酸水解酶（NTP - PPases），如 MutT 同源物 1（MTH1）、Nudix 水解酶 15（NUDT15）和 DCTPP1 等，作为潜在的抗癌药物靶点受到广泛关注。其中，DCTPP1 在癌症中的作用尤为突出。研究显示，它对癌细胞的增殖、迁移、干性以及化疗耐药性都有影响。
DCTPP1 的药物靶点可成药性
一个有前景的可成药靶点，不仅要在疾病进展中发挥重要作用，还应具备低毒性，且其生物学功能能通过配体结合进行调节。有多种工具可用于评估候选靶点的可成药性，如 DrugnomeAI、治疗靶点数据库（TTD）和开放靶点平台（Open Targets Platform）。
已报道的 DCTPP1 小分子抑制剂
鉴于 DCTPP1 作为治疗靶点的潜力，许多研究致力于寻找其抑制剂，并取得了一定进展。目前已报道了 5 类 DCTPP1 抑制剂，包括雷公藤甲素（IC50 = 30.9 μM），这是一种具有多种药理活性的萜类环氧化物；萜烯 - 壬二酸二聚体（IC50 = 5.08 μM），可调节氨基酸代谢重编程；还有苯并咪唑类等。
结论
DCTPP1 是细胞核苷酸代谢中的关键酶，在维持 dNTP 池稳态方面发挥重要作用，其序列在哺乳动物中高度保守。在高增殖能力的细胞中，DCTPP1 高表达以确保 DNA 正常复制和基因组稳定。越来越多证据表明，多种癌症中 DCTPP1 表达升高，且在部分肿瘤中高表达与不良预后相关。虽然针对 DCTPP1 的研究取得了一定成果，但仍有许多未知等待探索，未来研究可在现有基础上进一步深入，为癌症治疗开辟新途径。
