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为探究人有机阴离子转运多肽 2B1（OATP2B1）在厄洛替尼（erlotinib）代谢中的作用，研究人员通过体外和体内实验，对比 rSlco2b1?/?和 SLCO2B1+/+大鼠。结果显示 OATP2B1 对厄洛替尼及其代谢物系统暴露无显著影响。该研究为相关药物研发提供参考。
在癌症治疗的舞台上，厄洛替尼（erlotinib）作为一种酪氨酸激酶抑制剂（TKI），是对抗非小细胞肺癌和胰腺癌的重要 “武器” 。它通过口服进入人体后，会经历复杂的代谢过程。已知细胞色素 P450 酶在厄洛替尼代谢中发挥关键作用，其中 CYP3A4 和 CYP3A5 是主要参与者，它们能将厄洛替尼转化为具有药理活性的去甲基厄洛替尼（OSI - 420）。同时，有研究表明厄洛替尼还是有机阴离子转运多肽（OATP）2B1 的底物，OATP2B1 广泛分布于肝脏、肠道和肾脏等与药代动力学密切相关的器官中，这意味着它可能在厄洛替尼的体内过程中扮演重要角色。然而，OATP2B1 对厄洛替尼药代动力学和代谢的具体影响并不十分明确，存在诸多未解之谜，这也为后续的研究指明了方向。
为了深入揭开这些谜团，来自瑞士巴塞尔大学的研究人员展开了一系列研究。他们的研究成果发表在《Drug Metabolism and Disposition》杂志上。该研究旨在通过体外和体内实验，全面探究人 OATP2B1 在厄洛替尼代谢中的作用，这一研究对于理解厄洛替尼的体内过程、优化其临床应用具有重要意义。
研究人员运用了多种关键技术方法。在体外实验中，利用表达人 OATP2B1 的 Madin - Darby 犬肾（MDCK）细胞进行转运实验，包括竞争逆流（CCF）实验，以此验证厄洛替尼与 OATP2B1 的相互作用；通过制备细胞的富集膜组分和大鼠肝微粒体，进行 Western blot 分析来检测相关蛋白的表达；使用重组 CYP3A1 和 CYP3A2 进行 CYP3A 活性测定。在体内实验方面，选用 rSlco2b1?/?和 SLCO2B1+/+大鼠，对口服厄洛替尼后的大鼠进行药代动力学研究，采集血清样本并运用非房室分析估计药代动力学参数，同时进行统计分析以确定结果的显著性。
下面来看看具体的研究结果。
在确认厄洛替尼是 hOATP2B1 的抑制剂和底物方面，研究人员首先通过 Western blot 分析验证了 MDCKII - OATP2B1 细胞中 OATP2B1 的表达。接着，在竞争逆流实验中，发现厄洛替尼能抑制 OATP2B1 介导的 E1S 摄取，其 IC50约为 0.079 μM。在细胞摄取实验中，pH 7.4 时，MDCKII - OATP2B1 细胞对厄洛替尼的摄取比对照细胞高约 2.5 倍；pH 5.5 时，摄取率更高，比野生型细胞高 3.3 倍。而且，已知的 OATP2B1 底物会显著降低细胞内厄洛替尼的含量，这些结果充分表明厄洛替尼是 hOATP2B1 的底物和抑制剂。
在厄洛替尼口服给药的药代动力学研究中，研究人员对 rSlco2b1?/?和 SLCO2B1+/+大鼠口服 15.5 mg/kg 厄洛替尼后，在 24 小时内收集血清样本，测定厄洛替尼及其代谢物 OSI - 420 的浓度。结果显示，人 OATP2B1 对大鼠血清中厄洛替尼及其代谢物 OSI - 420 的水平影响有限，两者的浓度 - 时间曲线相似，OSI - 420 与厄洛替尼的比值在两组大鼠中也无显著差异。通过非房室药代动力学分析发现，除了 OSI - 420 的平均驻留时间（MRT）在 SLCO2B1+/+大鼠中增加约 30% 外，其他药代动力学参数如 AUC、半衰期等在两组大鼠间均无显著差异，这表明人 OATP2B1 对代谢物的影响大于对母体分子的影响。
关于 CYP3A1 和 CYP3A2 对 OSI - 420 形成的贡献及表达差异，研究人员利用重组 CYP 的微粒体制剂（bactosomes）比较了 CYP3A1 和 CYP3A2 对 OSI - 420 的形成速率，发现两者相似，说明它们都可能在体内参与 OSI - 420 的生成。通过 Western blot 分析肝微粒体中这两种酶的表达，发现 SLCO2B1+/+大鼠中 CYP3A1 的表达量显著高于 rSlco2b1?/?大鼠，而 CYP3A2 的表达量则相反，这表明这两种酶在基因修饰大鼠中存在反向调节。
综合研究结果和讨论部分，这项研究具有重要意义。体外实验明确证实了厄洛替尼是 hOATP2B1 的底物，然而在体内实验中，研究人员发现 OATP2B1 对厄洛替尼及其主要代谢物 OSI - 420 的系统暴露并无显著影响。尽管在 SLCO2B1+/+大鼠肝脏中观察到 CYP3A 酶表达的变化，但 OSI - 420 与厄洛替尼的比值并未随时间发生显著改变。有趣的是，SLCO2B1+/+大鼠中 OSI - 420 的 MRT 明显延长，虽然其背后的机制还需进一步深入研究，但这一发现为后续研究提供了新的方向。总体而言，该研究为深入理解 OATP2B1 在口服厄洛替尼处置过程中的作用提供了重要依据，有助于进一步优化厄洛替尼在临床治疗中的应用，同时也为相关药物研发和药代动力学研究提供了有价值的参考。
