ABCC2基因多态性影响儿童癫痫患者奥卡西平药代动力学的创新发现：基于群体建模的个体化给药策略优化

本研究针对儿童癫痫患者奥卡西平（OXC）代谢个体差异大的临床难题，通过建立群体药代动力学（PPK）模型，首次揭示体重和ABCC2 rs2273697基因多态性显著影响活性代谢物10-羟基卡马西平（MHD）的清除率（CL/F）。研究提出20-30 mg/kg/day的优化给药方案，为携带ABCC2变异等位基因患者提供精准剂量调整依据，成果发表于《Drug Metabolism and Disposition》，推动儿童癫痫个体化治疗。

　　

癫痫作为一种慢性神经系统疾病，全球儿童患病率高达41-187/10万，严重影响患儿生长发育。奥卡西平（OXC）是儿童癫痫一线药物，但其活性代谢物10-羟基卡马西平（MHD）的血药浓度个体差异显著，传统经验性给药常导致疗效不足或毒性反应。尤其低龄儿童代谢特点与成人迥异，而ABCC2转运体基因多态性对药物处置的影响尚未明确，临床亟需精准给药方案。

深圳市宝安妇幼保健院的研究团队通过前瞻性队列研究，采集91例0-12岁癫痫患儿（共320个采样点）的稳态谷浓度（C_min）数据，采用非线性混合效应模型（NONMEM）构建群体药代动力学（PPK）模型。关键实验技术包括：1）液相色谱-串联质谱（LC-MS/MS）定量MHD浓度；2）SNaPshot技术检测ABCC2 rs2273697等基因型；3）蒙特卡洛模拟预测不同给药方案达标概率。

【患者 Demographic Data 和 Genotyping】
队列分析显示，2岁以下患儿MHD清除率较年长儿童降低40%，需40 mg/kg/day以上剂量才能达治疗窗；而>12 kg患儿若用40-60 mg/kg/day可能导致药物过量。基因检测发现ABCC2 rs2273697变异等位基因携带者（占21.3%）的MHD清除率显著低于野生型（p<0.01）。

【DISCUSSION】
模型验证显示偏差<5%，精确度达90%。首次证实ABCC2多态性通过影响肝胆排泄导致MHD代谢差异：变异型患者需减少20%维持剂量。研究创新性地提出按体重和基因型分层给药：常规患者20-30 mg/kg/day，<2岁或变异基因携带者需个体化调量。

【CONCLUSION】
该研究突破传统按体重给药的局限，将遗传药理学因素纳入PPK模型，为儿童癫痫精准治疗提供新范式。建立的剂量-浓度-基因型关联模型，可指导临床避免治疗失败或不良反应，尤其对药物代谢特殊人群（如低龄儿或基因变异者）具有重要应用价值。成果对实现"量体裁衣"式抗癫痫治疗具有里程碑意义。