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环泊酚（Ciprofol）在大鼠和人体内代谢后，排泄路径存在显著差异。研究人员为揭示其原因，从代谢和转运体角度开展研究。结果发现，肝 hMRP3/rMrp3、hMRP2/rMrp2 蛋白表达和活性，以及肾 UGT 活性差异导致该现象，为药物研发和应用提供重要依据。
在医学领域，麻醉药物的合理使用至关重要。环泊酚（Ciprofol，代号 HSK3486 ）作为一种新型静脉注射 γ- 氨基丁酸 A 型（GABA
A）受体激动剂，已在中国获批用于胃肠镜检查患者的镇静或麻醉。然而，研究发现它在大鼠和人体内的排泄路径存在显著差异。在大鼠中，主要代谢产物 M4 和 M5-1 经胆汁排泄，占给药剂量的 61.4%；而在人体内，约 70.9% 经肾脏清除。这种差异可能影响药物的全身清除和药理作用，尤其是对于作用于中枢神经系统的麻醉药，还可能带来潜在安全风险，也使得建立可靠的药代动力学模型变得复杂，难以精准指导靶控输注（TCI）方案。
为了深入探究这一现象背后的原因，国内研究人员开展了相关研究。他们利用多种体外模型，从代谢和转运体两个角度进行探索。研究最终发现，肝 hMRP3/rMrp3、hMRP2/rMrp2 蛋白表达和活性的差异，以及肾 UGT 活性的不同，是导致环泊酚葡糖醛酸代谢物排泄路径种属差异的关键因素。这一研究成果发表在《Drug Metabolism and Disposition》杂志上，为进一步理解药物在不同物种间的代谢差异提供了重要依据，有助于优化药物研发和临床应用策略。
研究人员采用了多种关键技术方法。首先，运用高效液相色谱 - 放射性检测 - 高分辨质谱（HPLC-RID-HRMS）技术，对环泊酚在大鼠体内的代谢途径进行了分析，并与人体代谢途径对比。同时，通过体外微粒体孵育实验，研究环泊酚在人肝、肾及大鼠肝中的 UDP - 葡糖醛酸基转移酶（UGTs）代谢情况；利用肝细胞摄取实验，探究有机阴离子转运多肽（Oatps）对代谢物摄取的作用；借助囊泡转运体实验，分析多药耐药蛋白（MRP）对代谢物的转运特性。
底物筛选
研究人员将冷冻的 ATP 结合盒（ABC）转运体囊泡（包括 hMDR1、hBCRP、hMRP1、hMRP2、hMRP3、hMRP4、rBcrp、rBsep 和 rMrp2 ）在 37oC 水浴中快速解冻，用反应缓冲液稀释后，加入含 M4 或 M5-1 的 MgATP 或 MgAMP 溶液，以此筛选底物，研究转运体对代谢物的摄取情况。
大鼠中环泊酚代谢物的鉴定
通过 HPLC-RID-HRMS 技术，研究人员对大鼠血浆、尿液、粪便和胆汁中的放射性代谢物进行分析。结果显示，除母体药物外，在大鼠血浆、尿液、粪便和胆汁中分别鉴定出 6、9、4 和 13 种代谢物。其中，主要循环代谢物为 M5-1，约占 23.2%。这表明环泊酚在大鼠体内经历了广泛的代谢过程。
讨论
本研究全面表征了环泊酚在雄性 SD 大鼠体内的代谢物谱，并与人体情况进行对比。在大鼠尿液和胆汁样本中均未检测到未变化的环泊酚，说明其在大鼠体内代谢彻底。大鼠胆汁和尿液中的主要代谢物均为 M5-1 和 M4，这与人体情况不同。进一步研究发现，人体和大鼠在肝转运体（如 hMRP3/rMrp3、hMRP2/rMrp2 ）的蛋白表达和活性，以及肾 UGT 活性上存在差异，这些差异最终导致了环泊酚代谢物排泄路径的种属差异。
综上所述，该研究明确了环泊酚在大鼠和人体内排泄路径差异的原因，为药物研发过程中考虑种属差异提供了重要参考，有助于更合理地设计药物剂量和给药方案，提高药物疗效和安全性，对优化麻醉药物的临床应用具有重要意义。
